线粒体不仅是细胞能量代谢的核心场所，同时也是多种生物合成过程的关键枢纽。线粒体依赖与细胞质之间进行广泛的代谢物交换以支持合成代谢。这一功能主要通过位于线粒体内膜（IMM）的多种转运蛋白实现，它们介导代谢前体的输入以及线粒体代谢产物的输出。这些转运蛋白正确定位到IMM主要依赖于线粒体内膜载体转运酶（TIM22）复合体。哺乳动物的TIM22复合体由多个亚基组成，这些亚基在脊椎动物中高度保守，但与酵母或植物中的同源蛋白相比，结构相似性较低。研究表明，不同亚基，如TIMM29和AGK，负责不同的线粒体内膜转运蛋白的定位。一个值得深究的问题是，对于线粒体代谢以及细胞增殖而言，TIM22复合体最核心的功能是什么？其亚基特异性又从何而来？
铁硫簇（iron–sulfur cluster，Fe-S）作为生物体演化出来最早介导氧化还原反应的一类蛋白辅助因子，广泛存在于线粒体、细胞质及细胞核蛋白中，对DNA复制与修复、线粒体呼吸、蛋白翻译及铁稳态维持等生命过程至关重要。有趣的是，铁硫簇合成通路的演化过程与线粒体的演化密切相关。在一些厌氧真核生物（如贾第鞭毛虫（Giardia）和微孢子虫（Microsporidia））中，线粒体完全丢失包括电子传递链（ETC）以及三羧酸循环（TCA）在内的多个核心功能并退化成mitosome。令人惊讶的是，mitosome近乎只保留了蛋白转运系统以及铁硫簇合成通路。在哺乳动物当中，铁硫簇合成障碍与多种遗传性疾病密切相关，但铁硫簇生物合成的上游调控机制，仍未被完全阐明。
2025年12月18日，清华大学基础医学院朱佳俊课题组联合中国科学院上海营养与健康研究所潘巍峻课题组，在Molecular Cell期刊发表题为 “The TIM22 carrier translocase supports cell proliferation by facilitating mitochondrial iron uptake for Fe-S biogenesis” 的研究论文，系统揭示了线粒体内膜载体转位复合体TIM22在铁硫簇生物合成及细胞增殖中的核心作用。
联合靶向线粒体的CRISPR遗传筛选和DepMap数据库的分析，研究团队发现线粒体内膜蛋白转位酶TIM22复合体中TIMM29、TIMM22、TIMM9和TIMM10四个亚基（而非AGK与TIMM10B亚基）在多种细胞系中与铁硫簇生物合成通路以及细胞增殖高度相关。遗传敲除上述亚基可显著激活铁饥饿反应、降低多种铁硫蛋白水平，并引发线粒体呼吸受损、DNA损伤积累及细胞增殖障碍，提示TIM22复合体的特定亚基在维持铁硫簇合成以及细胞增殖中具有选择性且不可替代的功能。
进一步的机制研究表明，TIM22复合体的四个关键亚基通过特异性维持线粒体铁转运蛋白SLC25A28与SLC25A37在内膜上的定位，从而保障线粒体对于铁的高效摄取。TIM22功能缺失导致上述铁转运蛋白显著减少，线粒体铁池耗竭，最终引发铁硫簇生物合成障碍。
值得注意的是，研究团队通过异源表达植物或酵母来源的线粒体铁转运蛋白（OsMIT或MRS3），成功在TIMM29敲除细胞中恢复线粒体铁摄取、铁硫簇生物合成能力及细胞增殖，明确证明维持线粒体铁摄取是TIM22复合体支持铁硫簇生物合成进而支持细胞增殖的核心功能。在小鼠皮下肿瘤模型中，重塑线粒体铁转运能力同样能够显著挽救TIMM29缺失导致的肿瘤生长缺陷，进一步验证了该机制在体内的生理意义。在斑马鱼模型中，TIMM29缺失引发的铁硫簇合成障碍可导致胚胎发育异常、红系造血缺陷及骨骼肌病变，而异源表达OsMIT恢复线粒体铁摄取则足够有效纠正上述表型，表明TIM22-线粒体铁摄取-铁硫簇合成轴在脊椎动物发育过程中具有高度保守的功能。
综上，该研究阐明了TIM22复合体最核心的功能是选择性维持线粒体铁转运蛋白的正常定位进而促进线粒体对铁的摄取，铁硫簇的合成并最终支持细胞增殖。深化了对线粒体生物合成功能的理解，也为解析TIM22相关遗传疾病的分子基础提供了重要理论依据与潜在干预靶点。
本研究由清华大学基础医学院朱佳俊课题组和中国科学院上海营养与健康研究所潘巍峻课题组共同完成。清华大学基础医学院博士生刘帅、清华大学医学实验班博士生李青妤、上海营养与健康研究所助理研究员曹梦晔、清华大学基础医学院博士生赵泽方为本文的共同第一作者，朱佳俊副教授与潘巍峻研究员为本文的共同通讯作者。本研究同时得到清华大学基础医学院潘登课题组的大力支持。哥伦比亚大学博士生刘悰、清华大学基础医学院博士生甄卓然、任健坤、刘诚扬、张璐娜、龚昊、清华大学基础医学院研究助理阮丹阳、中国科学院上海营养与健康研究所博士后张文娟、北京大学生命科学学院博士生刘小龙以及北京大学BIOPIC博士生张雪洁为本研究提供重要帮助。
文章链接
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00939-6
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