免疫印记，是机体早期接触同源病毒，对后续再次感染或疫苗接种类似病毒后的免疫应答产生持续性影响。这一生物学现象最早在流感病毒研究中得到报道。然而，冠状病毒感染所建立的长期抗体反应印记在人体内如何动态演化，以及对应的基因偏向与表位识别特征，仍缺乏系统解析。免疫印记的存在能够减弱机体对新型变异株的免疫应答，最终引起疫苗保护效力下降，但同时又可以增强对保守表位的识别，提高免疫反应的广谱性，两者之间的相互协调和平衡，是疫苗和抗体药物研究领域的关键科学问题。
近日，清华大学基础医学院张林琦教授、首都医科大学附属北京佑安医院张彤教授、清华大学生命科学学院王新泉教授、智能产业研究院/电子工程系马剑竹副教授以及香港大学艾滋病研究所陈志伟教授团队在国际免疫学权威期刊Immunity上在线发表了题为“Twenty-year persistence of SARS-CoV-1 immune imprinting shapes antibody responses to SARS-CoV-2 infection”的研究论文。该研究纳入二十年间发生SARS-CoV-1（SARS-1）初次感染与SARS-CoV-2（SARS-2）突破性感染的队列，围绕 SARS‑1免疫印记开展多维度解析，揭示其持久性、分子基础与表位靶向偏好，同时验证了印记来源广谱中和抗体的保护效力。该成果作为张林琦教授团队2023年发表在Immunity期刊上关于SARS‑1初次感染全谱抗体反应的后续延伸工作，进一步提供了关键科学证据，助力解析冠状病毒感染所形成的长期免疫印记。
首先，为量化不同冠状病毒的血清型差异，本研究基于1932个中和滴度数值（ID₅₀）开展抗原血清型图谱分析。在初次感染队列中，SARS-1、SARS-2 野生型（WT）、BF.7 和 XBB 分别形成独立抗原簇。当发生SARS-2突破感染时，SARS-1感染所建立的免疫印记可维持长达 20 年，该印记效应显著缩短SARS-1与SARS-2毒株间的抗原距离，诱导血浆产生能够靶向SARS-1、多种SARS-2变异株以及蝙蝠冠状病毒WIV16的广谱强效中和抗体（图 1）。
图1: 研究队列的建立及抗原血清型图谱绘制
为探究SARS‑1长效免疫印记的分子基础，本研究采用张林琦教授团队建立的MabSeek抗体求索平台从外周记忆B细胞中分选单克隆抗体并开展系统的基因与功能解析。在带有SARS‑1印记的SARS-2感染队列中，约60%的单克隆抗体可同时交叉识别 SARS-1和SARS-2，37%的单抗可以突破SARS-1的免疫印记，仅识别SARS‑2，3%的单抗仅识别 SARS‑1，很可能来源于2003年感染后留存的长寿记忆 B 细胞（图 2A、2B）。在没有SARS‑1印记的SARS-2突破性感染队列中，超99%的单克隆抗体可交叉结合SARS‑2 WT与BF.7，仅 0.4%可以突破SARS‑2 WT的免疫印记，仅识别BF.7（图 2C、2D）。上述分布特征与抗原血清型图谱（图 1）相互印证，说明两个突破性感染队列的免疫应答存在本质差异：SARS‑1印记队列的抗体应答由长期记忆与序贯抗原暴露共同塑造，而SARS-2突破感染队列的抗体应答来源于短期疫苗诱导产生的免疫记忆。通过对单克隆抗体的表位研究，与初次感染的队列相比， 带有SARS-1印记的突破性感染队列中的交叉反应抗体主要结合在病毒受体结合域（RBD）的保守表位（Class 4占比36%，Class 5占比35%）；而突破免疫印记的SARS-2特异性抗体则主要结合在RBD上的高突变区（Class 1 and Class 2）。SARS-2突破性感染的队列同样出现保守表位（Class 4和Class 5）抗体比例升高的现象。
图2: 抗体印记历经二十余年
将抗体表位识别范围拓展至 RBD 的保守区域
为进一步阐释SARS-1与SARS-2免疫印记的遗传基础，该研究分析了优势胚系抗体基因的偏好性以及其重轻链配对特征。SARS-1免疫印记倾向于胚系抗体IGHV1-8和IGHV4-39,而SARS-2诱导的免疫印记则富集在IGHV1-69和IGHV3-53/66。上述胚系基因使用模式与初次感染中观察到的规律一致，体现二者拥有截然不同的免疫起源与发育演化轨迹（图3）,提示两种冠状病毒抗原与人体抗体胚系之间复杂和独特的相互作用和选择关系。
图3: 各队列靶向不同表位单克隆抗体的
胚系基因使用及体细胞高频突变
为从原子层面解析SARS-1免疫印记下抗体的表位特异性，研究团队通过高分辨率冷冻电镜及晶体结构解析了三株不同表位抗体THZ937（Class 1）、THZ939（Class 2）和THZ65（Class 5）与冠状病毒抗原的复合物结构，揭示了其识别保守表位与跨亚属中和活性的结构学基础。该研究利用叙利亚仓鼠接触传播动物模型开展保护实验，鼻内预给药广谱中和抗体THZ937（10 mg/kg），可完全清除EG.5.1感染仓鼠鼻甲与肺组织内的活病毒，病毒RNA载量下降3个数量级以上，并显著缓解呼吸道上皮病理损伤，抑制免疫细胞浸润，揭示印记抗体重要的生物学作用。
图4: THZ937、THZ939和THZ65的
结构解析与动物攻毒保护实验
综上，本研究揭示了SARS-1感染造成的早期抗原印记，即便时隔二十年，仍会持续塑造后续SARS-2感染所诱导抗体应答的强度、广谱性与特异性，为理解呼吸道病毒的长期免疫应答规律以及指导新一代广谱冠状病毒疫苗和抗体药物的设计提供了重要科学依据。
清华大学基础医学院张林琦教授、首都医科大学附属北京佑安医院张彤教授、清华大学生命科学学院王新泉教授、清华智能产业研究院/电子工程系马剑竹副教授及香港大学艾滋病研究所陈志伟教授为本文共同通讯作者。清华大学基础医学院张绮副研究员、清华大学基础医学院陈鹏博士、清华大学生命科学学院郭逢林博士、香港大学李嘉诚医学院助理教授周润宏、华深智药生物科技公司郭睿涵、澳门城市大学葛霄飞助理教授以及清华大学基础医学院博士生杨芊芊为本文共同第一作者。清华大学基础医学院博士生谢鑫、杨子卿、王瀚、首都医科大学附属北京佑安医院夏炜博士及北京协和医学院范俊平副主任医师与徐燕主任医师在本文也做出了突出贡献。
本研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、新发与重大传染病防控国家科技重大专项、香港医疗卫生研究基金、香港大学Seed基金、香港研究资助局联合研究基金、香港创新科技署InnoHK项目、广州实验室应急攻关项目以及香港主题研究计划等项目的资助和支持。
文章链接
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.08.009
科研动态