近日，清华大学基础医学院郭晓欢团队在Cell Reports期刊发表了题为“The multifaceted ILC3s: Key regulator of mucosal defense and homeostasis”的综述文章，系统梳理了小鼠3型天然淋巴样细胞（Group 3 innate lymphoid cell, ILC3）在抵御多种病原体感染和维持黏膜稳态中的功能，全面总结了ILC3在黏膜免疫中的最新研究进展。
黏膜组织长期处于各种外部环境挑战之下，既要有效防御病原体入侵，也要避免对无害抗原产生过度炎症反应。3型天然淋巴样细胞（Group 3 innate lymphoid cell, ILC3）是一类富集于黏膜组织、依赖转录因子RORγt的天然免疫细胞，可快速响应环境信号并分泌效应细胞因子，在应对感染的早期阶段发挥关键免疫防御作用。
在这篇综述中，课题组全面回顾并总结了ILC3抵抗不同类型病原体感染的关键作用。对于柠檬酸杆菌等胞外细菌的感染，ILC3主要通过IL-22促进肠上皮修复、诱导抗菌肽表达、调控黏液分泌及上皮糖基化，从而加固物理屏障并限制细菌扩散。此外，ILC3产生的淋巴毒素和GM-CSF与髓样细胞相互作用，形成正反馈循环，增强抗菌免疫反应。面对白色念珠菌等真菌，ILC3可通过IL-17直接杀伤真菌、IL-22诱导上皮抗菌肽生成以及MHC-II介导的T细胞耐受等多方面协调抗真菌免疫反应。面对蠕虫感染，ILC3通过RANK-RANKL轴促进肠上皮干细胞向Tuft细胞分化，从而增强Tuft细胞─ILC2的正反馈环路，控制蠕虫感染。对于病毒的防御，ILC3来源的IL-22可与IFN-λ协同作用，激活STAT1并诱导干扰素刺激基因表达。同时，综述也指出ILC3在不同感染背景中是一把“双刃剑”。例如沙门氏菌会利用ILC3产生的IL-22促进自身感染；在呼吸道合胞病毒感染中，过度激活的ILC3可能通过分泌IL-17A加重免疫病理损伤。这提示ILC3在感染中的功能高度依赖于病原体类型、感染阶段和组织微环境。
图1、ILC3参与抵抗多种肠道病原体感染
ILC3在维持黏膜免疫稳态方面，同样发挥着复杂而精密的调节作用。一方面，ILC3通过分泌IL-22或HB-EGF、TGF-β1等非IL-22依赖的途径维持黏膜上皮稳态。另一方面， ILC3可通过GM-CSF、IL-2、CTLA4等效应分子以及MHC-II分子直接递呈抗原来促进调节性T细胞（Treg），从而调控免疫耐受和稳态维持。此外，近期包括郭晓欢课题组在内的多个研究团队发现了一群表达RORγt的抗原呈递细胞，它们在诱导针对共生菌和食物抗原的外周特异Treg的分化中起着关键作用。然而当前对这些不同RORγt+ APC亚群是否以及如何协同调控肠道稳态尚不完全清楚，仍需继续探索。
图2、ILC3参与维持肠道稳态与免疫耐受
ILC3作为黏膜免疫的守护者，在宿主防御与免疫稳态中发挥关键作用。然而当前对于ILC3在人类中的作用与机制研究以及应用探索仍然存在诸多挑战，未来期待更多原创性研究能深入阐明ILC3作用机理，为黏膜疾病的治疗提供新的干预思路。
清华大学基础医学院郭晓欢副教授为本文的通讯作者，山西医科大学-清华大学前沿医学协同创新中心博士生谢青澎为本文的第一作者。本课题获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、山西医科大学-清华大学前沿医学协同创新中心、邯郸-清华联合专项研究等项目的支持。
文章链接
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00550-4
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