奖种：自然科学奖
1、 项目名称：C型凝集素受体介导机体抗真菌感染免疫的新机制
2、 提名单位：同济大学
3、 项目简介
真菌感染发病率持续增长，致死率高达40%，全球现有３亿多人患有真菌相关性疾病，真菌感染每年导致160多万人死亡，与结核病导致死亡人数相当。白念珠菌、烟曲霉和新型隐球菌是最常见的人类致病真菌，其中念珠菌感染约占70%。广泛的真菌耐药以及缺乏新型抗真菌药物导致真菌感染日益严重。阐明机体易感真菌的免疫学机制，研发具有增强机体抗真菌免疫功能的药物，有望成为预防和治疗真菌感染的有效手段。申请人团队围绕“真菌感染的免疫应答及调控机制”这一关键科学问题，系统研究阐明了真菌感染的免疫识别及应答多样性机制，率先发现了真菌免疫负调控的多样性机制，奠定了以C型凝集素受体及其下游关键分子为靶点研发新型抗真菌药及免疫治疗新策略的理论基础，并提供了筛查侵袭性真菌感染患者先天性免疫缺陷新的免疫检查点。上述成果申请人团队在Nat Med、Immunity、Nat Immunol和J Exp Med等期刊代表性高水平研究论文共5篇论文，总被他引263余次，单篇最高他引122次。
代表性研究成果如下：①围绕真菌感染的免疫识别，发现C型凝集素受体协同识别真菌表面多糖分子的新型机制，阐明了机体识别真菌的多样性机制。已有研究发现C型凝集素受体Dectin-1和Dectin-2分别识别真菌（包括白念珠菌和烟曲霉菌等）表面β-葡聚糖和α-甘露糖介导机体的抗真菌免疫应答，我们发现Dectin-3特异识别真菌表面α-甘露糖，更为重要的是，发现Dectin-3和Dectin-2形成异源二聚体协同识别真菌表面α-甘露糖，增强机体感知真菌感染及免疫应答效应的新型机制(Immunity, 2013, 他引122次)；②围绕宿主抗真菌免疫的多样性机制，发现CARD9和SHP2介导宿主抗真菌免疫应答的新机制，为阐明机体易感真菌提供新的免疫学机制，并提供了筛查真菌感染患者先天性免疫缺陷新的免疫检查点。已有大量研究证明CARD9与BCL10和Malt1形成复合物介导激活经典NF-κB通路，从而激活机体抗真菌免疫应答，我们发现CARD9与RasGRF1和H-Ras形成复合物，激活ERK通路发挥抗真菌免疫应答的新机制 (J Exp Med，2014，他引50次)；此外，已有研究认为C型凝集素受体识别真菌表面多糖后利用胞内或招募的共受体胞内的ITAM序列，招募并激活胞浆内的酪氨酸激酶(Syk)，从而激活机体抗真菌免疫应答，申请人团队发现酪氨酸磷酸酶SHP-2作为接头分子，桥接Syk激酶与ITAM序列形成复合物，介导Syk的激活并激活机体抗真菌免疫应答的新机制(Nat Immunol，2015，他引43次)；③围绕抗真菌免疫的调控机制，发现JNK1和Cbl-b负调控真菌免疫识别受体的新机制，为抗真菌的免疫治疗药物研发提供新靶点。研究发现E3泛素连接酶Cbl-b能够调控C型凝集素受体Dectin-2和Dectin-3泛素化降解的分子机制，从而负调控抗真菌免疫应答（J Exp Med，2016，他引16次），首次阐明了C型凝集素受体的负调控机制，奠定了以Cbl-b为靶点研发新型免疫治疗真菌感染药物的理论基础；还发现真菌感染激活JNK1，从而抑制C型凝集素受体CD23的表达，首次阐明了真菌感染免疫逃逸的新机制（Nat Med，2017，他引32次）。
4、 主要完成人情况（包括：排名、姓名、技术职称、工作单位、完成单位、对本项目重要科学发现的贡献）
2.排名：2；姓名：林欣；技术职称：教授；工作单位：清华大学医学院；完成单位：清华大学
对本项目的贡献：申请人是代表性论文1、2、4、5的共同通讯作者，代表性论文3的共同作者。项目中重大科学发现1、2、3的主要完成人。
在重要科学发现1中发现C型凝集素受体协同识别真菌表面多糖分子的新型机制，阐明了机体识别真菌的多样性机制。负责该部分的课题设计和代表性论文1的撰写工作。在重要科学发现2“C型凝集素受体下游CARD9介导EKR通路激活抗真菌固有免疫”中负责了该部分工作的课题设计、代表性论文2的撰写和实验工作。在重大科学发现3中围绕抗真菌免疫的调控机制，发现JNK1和Cbl-b负调控真菌免疫识别受体的新机制，为抗真菌的免疫治疗药物研发提供新靶点。负责了该部分的课题设计与代表性论文4、5的撰写工作。
3.排名：3；姓名：赵学强；技术职称：副研究员；工作单位：清华大学；完成单位：清华大学
对本项目的贡献：申请人是代表性论文5的共同通讯作者和第一作者，代表性论文1、2、4的共同作者。重要科学发现3的主要完成人。
主要负责重要科学发现3中“ JNK抑制剂可治疗真菌感染并阐明其负调控抗真菌免疫的分子机制”的实验工作与课题设计工作。参与重要科学发现1、3中Dectin-2/Dectin-3二聚体、CD23等C型凝集素受体识别和应答真菌感染的新的重要作用和机制以及重要科学发现2中CARD9介导EKR通路激活抗真菌固有免疫的实验工作。
5.排名：5；姓名：郭亚慧；工作单位：清华大学；完成单位：清华大学
对本项目的贡献：该完成人为代表性论文5的共同第一作者，代表性论文4的共同作者。作为项目参与者在重要科学发现三中发现了JNK1在抗真菌感染免疫反应中的作用机制、C型凝集素受体CD23在真菌感染免疫反应中的作用及其相关胞内信号通路的活化机制以及JNK抑制剂在抗真菌感染过程中的应用，主要负责了该部分的实验设计与实验工作；参与了E3泛素链接酶Cbl-b促进C型凝集素受体降解负调控抗真菌固有免疫研究中的实验工作。
5、 主要完成单位
1. 同济大学
2. 清华大学
3. 中国科学院上海巴斯德研究所
6、 代表性论文（专著）目录（包括：论文（专著）名称/刊名/作者）
1. C-Type Lectin Receptors Dectin-3 and Dectin-2 Form a Heterodimeric Pattern-Recognition Receptor for Host Defense against Fungal Infection/ IMMUNITY/Le-Le Zhu, Xue-Qiang Zhao, Changying Jiang, Yun You, Xiao-Ping Chen, Yuan-Ying Jiang, Xin-Ming Jia, Xin Lin
2. CARD9 mediates Dectin-1-induced ERK activation by linking Ras-GRF1 to H-Ras for antifungal immunity/ JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE/ Xin-Ming Jia, Bing Tang, Le-Le Zhu, Yan-Hui Liu, Xue-Qiang Zhao, Sara Gorjestani, Yen-Michael S. Hsu, Long Yang, Jian-Hong Guan, Guo-Tong Xu, and Xin Lin
3. Tyrosine phosphatase SHP-2 mediates C-type lectin receptor-induced activation of the kinase Syk and anti-fungal T(H)17 responses/NATURE IMMUNOLOGY/Zihou Deng, Shixin Ma, Hao Zhou, Aiping Zang, Yiyuan Fang, Tiantian Li, Huanjing Shi, Mei Liu, Min Du, Patricia R Taylor, Helen He Zhu, Jiangye Chen, Guangxun Meng, Fubin Li, Changbin Chen, Yan Zhang, Xin-Ming Jia, Xin Lin, Xiaoming Zhang, Eric Pearlman, Xiaoxia Li, Gen-Sheng Feng, Hui Xiao
4. E3 ubiquitin ligase Cbl-b negatively regulates C-type lectin receptor-mediated antifungal innate immunity/ JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE/ Le-Le Zhu, Tian-Ming Luo, Xia Xu, Ya-Hui Guo, Xue-Qiang Zhao, Ting-Ting Wang, Bing Tang, Yuan-Ying Jiang, Jin-Fu Xu, Xin Lin, and Xin-Ming Jia
5. JNK1 negatively controls antifungal innate immunity by suppressing CD23 expression/ NATURE MEDICINE/ Xueqiang Zhao, Yahui Guo, Changying Jiang, Qing Chang, Shilei Zhang, Tianming Luo, Bin Zhang, Xinming Jia, Mien-Chie Hung, Chen Dong and Xin Lin
公示期：2020年6月22日～2020年7月1日，共7个工作日。
公示期间，部门或个人均可通过来电、来信、来访，向医学院反映情况。反映情况应当坚持实事求是的原则，真实具体，以便调查核实。联系人：兰熙，电话：62786160，邮箱：yxyky@tsinghua.edu.cn
医学院
2020 年 6月 22日
