近日，清华大学药学院唐叶峰课题组在中国化学会旗舰期刊CCS Chemistry上发表了题为“对称性驱动多环芳基四氢萘型木质素的对映选择性全合成”（Enantioselective Total Synthesis of Polycyclic Aryltetralin Lignans Enabled by Symmetrizing the Unsymmetrical）的研究论文，报道了该团队在活性天然产物全合成领域取得的最新进展。
1研究背景
木质素（Lignans）是一类由两个或多个苯丙素单元通过不同方式连接形成的天然产物，涵盖多种结构亚型，其中芳基四氢萘型木质素（Aryltetralin lignans）最为常见（图一）。该类化合物及其衍生物具有广泛的生物活性，一直被视为发现新药和先导化合物的重要资源。例如，鬼臼毒素（Podophyllotoxin）在临床上用作抗人乳头瘤病毒（HPV）药物，而依托泊苷（Etoposide）作为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂被广泛用于癌症治疗。近年来，研究人员陆续发现了一系列结构更为复杂的多环芳基四氢萘型木质素，这些分子通过侧链官能团与母核之间形成新的C–O或（和）C–C键，从而构建出高度拥挤的多环体系。
由于其显著的生物活性和合成挑战性，木质素类化合物一直是天然产物全合成领域的研究热点。尽管该类分子的合成研究屡有报道，但利用仿生苯丙素二聚化反应构建此类天然产物的合成策略尚未得到充分利用。究其原因，主要在于非酶催化条件下该类二聚化反应通常面临复杂的选择性（化学、区域、立体和对应选择性）问题。因此，如何精准调控该类反应的选择性，成为实现木质素类天然产物仿生合成所需要解决的关键科学难题。
图一：代表性芳基四氢萘型木质素
2研究成果
唐叶峰课题组长期致力于天然产物仿生合成研究。在深入分析多环芳基四氢萘型木质素的结构特征与生源合成途径的基础上，该团队巧妙利用分子中隐含的对称性元素，提出了“将非对称目标分子追溯至对称前体”（Symmetrizing the Unsymmetrical）的创新合成策略（图二），其核心思想是将具有同二聚和异二聚骨架的木质素分子均逆推至同一种具有对称性的合成前体，以建立统一的合成路线。概括而言，首先通过光诱导[2+2]环加成反应实现苯丙素单元的同二聚化，生成具有对称性的二芳基环丁烷中间体；继而利用环张力驱动的氧化扩环反应，实现两个芳基单元的去对称化，从而构建芳基四氢萘型木质素的三环核心骨架。在此基础上，通过氧化去芳香化/分子内环化反应，将侧链芳基转化为双烯酮结构，进一步借助C–C或C–O键参与的双烯酮-苯酚重排反应（dienone-phenol rearrangement）实现局部去对称化（local desymmetrization），最终分别得到形式上属于异二聚体和同二聚体的两类多环芳基四氢萘型木质素。
图二：多环芳基四氢萘型木质素的合成策略
基于上述设计思路，唐叶峰课题组发展出一条简洁高效的合成路线（图三）。该路线以手性磷酸催化的不对称[2+2]环加成反应、环张力驱动的氧化扩环反应以及局部去对称化的二烯酮-苯酚重排反应为关键步骤，成功实现了ovafolinins A、B、D 以及 lirionol 和 gaultheroside G 等一系列复杂多环芳基四氢萘型天然产物的对映选择性全合成。所有目标分子的合成步骤均控制在10步以内，整体反应选择性良好，总产率较高。与已有文献报道的合成方法相比，本研究在简洁性和合成效率方面均有显著提升，不仅为该类天然产物提供了一条新颖高效且具有普适性的合成路径，也为深入研究其生物活性与药用价值奠定了坚实的物质基础。此外，本研究还通过全合成修正了天然产物 gaultheroside G 的原有结构，充分展现了全合成在天然产物结构确证中的关键作用。
图三：整体合成路线简介
3结语
清华大学唐叶峰教授课题组采用了一种新颖的“对称性导向”合成策略，成功实现了一系列多环芳基四氢萘型木质素的对映选择性全合成。该研究通过催化不对称[2+2]光诱导环加成反应与环张力驱动的氧化扩环反应，高效构建了手性芳基四氢萘核心骨架，并进一步借助后期仿生转化与局部去对称化的二烯酮-苯酚重排反应，实现了从同一中间体向多个结构各异目标分子的精准转化。该研究成果充分展示了生源启发与理性设计相结合在天然产物研究中的重要作用。
4致谢
该项研究由唐叶峰课题组独立完成，唐叶峰教授为通讯作者，课题组博士研究生陈燚为第一作者。此外，在读博士生云桢宇、已毕业本科生王佳以及德国亚琛工业大学硕士交换生Truc Quynh Nguyen也为课题研究做出了重要贡献。该研究工作得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京生物结构前沿研究中心和亚琛工业大学-清华大学青年研究员奖学金的资助。
论文链接：
https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202505994
科学家小档案
唐叶峰 清华大学药学院
唐叶峰教授于1999年本科毕业于兰州大学化学系，其后在中国医学科学院药物研究所获得药物化学硕士学位。2003-2006年，在北京大学化学化工学院师从杨震教授和陈家华教授获得有机化学博士学位，随后赴美国The Scripps Research Institute从事博士后研究（2006-2009年，导师：K. C. Nicolaou 教授）。2010年6月起在清华大学开展独立研究，先后任教研系列助理教授、长聘副教授和长聘正教授。课题组研究方向聚焦于天然产物导向的合成化学、化学生物学和药物化学研究，即以具有重要生物功能的天然产物为研究对象，通过发展新策略、新反应和新技术，实现目标分子的快速、高效和多样性合成；在此基础上，将获得的活性分子应用于药物化学和化学生物学研究，为发现新药物、新靶点和新机制提供物质基础和理论支持。迄今为止，在本领域重要期刊（如Cell. Res, Acc. Chem. Res., J. Am. Soc. Chem., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci.）上发表SCI论文近100篇，获得专利5项，参与编写教材2部。担任《中国药物化学杂志》、《Pharmaceutical Science Advance》、《Frontiers in Chemistry》等期刊编委。
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