2023年7月13日，清华大学医学院丁强课题组在《mBio》杂志发表题为《新冠病毒主蛋白酶切割MAGED2蛋白拮抗宿主抗病毒反应》（SARS-CoV-2 main protease cleaves MAGED2 to antagonize host antiviral defense）的研究论文。该论文发现SARS-CoV-2的主蛋白酶（Mpro）切割宿主MAGED2蛋白，导致MAGED2蛋白的N端进入细胞核从而不能发挥抗病毒作用。该论文首次发现MAGED2具有抗病毒功能，并发现SARS-CoV-2可以重编程宿主蛋白的亚细胞定位，进而抑制宿主抗病毒反应，揭示SARS-CoV-2与宿主互作的新机制。
SARS-CoV-2严重威胁公共健康和经济发展。虽然已经有针对SARS-CoV-2的疫苗和特效药，但病毒的持续突变严重威胁着疫苗和抗病毒药物的效果1,2。SARS-CoV-2的Mpro负责切割病毒非结构蛋白，对病毒复制至关重要。此外，Mpro还可以切割宿主的蛋白，为建立感染创造有利条件。因此，鉴定潜在被Mpro切割的宿主蛋白，并研究其在病毒感染中的作用，对理解SARS-CoV-2的致病机制和开发新的抗病毒药物都具有重要意义。
为了鉴定潜在被Mpro切割的宿主蛋白，研究者分析了Mpro在非结构蛋白中的切割基序，利用GenomeNet基序数据库对人的蛋白进行分析，发现353个含有Mpro切割基序的宿主蛋白。通过实验验证发现MAGED2可以被Mpro有效切割。另外，实验结果表明不同物种（人、猕猴、小鼠、蝙蝠、穿山甲和猫）的MAGED2均能被Mpro切割。此外，SARS-CoV和MERS-CoV的Mpro也能切割MAGED2，说明这一切割现象在不同物种和冠状病毒具有保守性。为了研究MAGED2在SARS-CoV-2感染过程中的作用，研究者利用前期开发的可模拟病毒完整生命周期的SARS-CoV-2 GFP/ΔN trVLP3,4和真病毒，发现MAGED2能够抑制SARS-CoV-2感染。研究者进一步利用假病毒、复制子和病毒样颗粒系统确定MAGED2通过抑制病毒基因组的复制从而达到抑制病毒感染的效果。
为了研究MAGED2抑制病毒基因组复制的机制，研究者通过免疫共沉淀和免疫荧光实验发现MAGED2能够通过其N端与病毒N蛋白相互作用，且两者的相互作用依赖病毒RNA。RNA沉淀实验结果显示MAGED2能够抑制病毒N蛋白与病毒基因组RNA的结合，从而抑制病毒复制。当MAGED2被病毒Mpro切割后，其N端会被转运到细胞核，从而在空间上与病毒复制场所（细胞质）分隔，进而失去抗病毒功能（图1）。该论文进一步揭示新冠蛋白酶介导的免疫逃逸机制，并首次发现MAGED2的抗病毒功能，为开发抗病毒策略提供新的思路。
图1. 新冠病毒主蛋白酶切割MAGED2蛋白拮抗宿主抗病毒反应
清华大学医学院博士后鞠晓辉为该论文的第一作者，博士生任文琳、于晏璎、张羽以及博士后宋晶伟等参与了此工作。复旦大学张荣研究员、王子樵、王鹏程、于尹，中科院微生物所施一研究员、袁斌以及清华大学药学院田博学研究员、张孝春等为此论文做出了重要贡献。丁强研究员为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金（82272302、82241077、 32070153和32200111）、北京市自然科学基金（Z220018）和中国博士后科学基金（2021TQ0182）等资助。
论文链接：
https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.01373-23
参考文献：
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