近日，清华大学医学院生物医学工程系刘冉课题组联合国家纳米科学中心吴燕团队、蒋乔、丁宝全团队，及北京清华长庚医院赵邑团队在国际著名学术期刊《Advanced Materials》上作为卷首文章报道了基于DNA折纸的微针器件用于定量检测患者的血糖（Fluorescence-Amplified Origami Microneedle (FAOM) Device for Quantitatively Monitoring Blood Glucose）。传统的采血方式大大降低了患者对于血糖检测的顺从性。在研究中，作者构建了装载荧光分子对修饰的DNA管状折纸结构和葡萄糖氧化酶的微针贴片，可以直接贴于患者皮肤上，实现皮下组织间液中的血糖定量检测。葡萄糖氧化酶将微针贴片原位收集的葡萄糖转换成质子信号，随后质子信号驱动DNA管状结构展开，因此将荧光分子和相邻的淬灭剂分开，导致荧光信号恢复。通过评估微针贴片中DNA折纸荧光信号恢复的程度，定量检测患者的血糖水平。国家纳米科学中心李宪磊、徐雪卉、清华大学王可微为论文的共同第一作者。

图1. 基于DNA折纸的微针系统设计及监测血糖原理

作者首先在溶液体系中评估了葡萄糖诱导的荧光信号恢复。研究表明，质子信号可以驱动DNA折纸由三维的管状结构变为二维平面结构。在包含葡萄糖氧化酶和DNA折纸的溶液体系中，葡萄糖浓度越高，产生的质子信号浓度越高，DNA管状结构打开的越多，荧光信号也就越强。而且，DNA折纸的荧光信号与葡萄糖浓度呈正相关的函数关系，这也意味着可以基于DNA折纸荧光信号的强度，定量地计算溶液体系中的葡萄糖水平。

图2. DNA管状折纸结构的设计及其荧光信号转换表征

用于封装传感器的微针贴片由交联的透明质酸骨架组成，针尖呈金字塔结构，尺度在微米量级。透明质酸交联结构保证了针尖不会被皮肤间质液溶解，减少了其内容物的泄露。同时为了避免DNA折纸结构与皮肤的直接接触，针尖结构用PVA外壳做了进一步的保护。相对于单链的DNA发卡结构，三维的DNA管状结构可以保证其更好的镶嵌在透明质酸的网络结构中，使其尽可能少的释放到皮肤组织中，大大提高了其安全性能，同时也避免了荧光信号的损耗。相对于注射针头采血，该微针器件不会诱导炎性细胞迁移至测试部位，降低了其感染的风险。作者使用糖尿病小鼠对FAOM器件的可行性进行评估，发现FAOM器件的荧光信号与测试小鼠的血糖水平呈正相关的函数关系，表明可以基于FAOM的荧光信号定量地评估小鼠的血糖水平。

图3. FAOM器件的制备与表征

图4. FAOM安全性与可行性评估

最后，作者使用FAOM器件对糖尿病患者的水平进行评估测试。FAOM器件贴在受试者的皮肤上产生的微痕能够在20分钟内消失，且其疼痛程度远远小于常规针头采血。通过研究FAOM器件中葡萄糖的扩散动力学和氧化酶的催化动力学，FAOM的荧光信号可以在贴到皮肤上5分钟后达到稳定，因此在受试者上的采样时间为5分钟左右。为了定量计算受试者的血糖水平，作者首先基于已知的患者血糖值和其对应的FAOM荧光信号值建立函数曲线，用于后期临床测试的信号转换。建立的函数曲线具有非常高的斜率，表明FAOM的荧光信号对血糖的变化具有比较高的灵敏度。在30组盲测实验中，基于FAOM荧光信号计算的血糖值基本接近于血生化分析仪测试的血糖值。相对于血生化分析仪测试的血糖结果，FAOM器件可以达到98.70 ± 4.77%的准确度。

图5. FAOM临床可行性评估

总之，作者通过整合荧光成像，DNA折纸和微针贴片的优势，发展了一种安全无痛、可定量、高灵敏度和准确度的血糖测试方法。大大提高了患者对血糖检测的顺从型和耐受性，为糖尿病人实时进行血糖检测提供了一种新的技术。

该项工作得到了科技部重点研发专项、国家自然科学基金，清华大学精准医学科研计划、清华大学医学院-厦门长庚医院过敏性疾病联合研究中心项目等项目的大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adma.202208820