免疫学

董忠军

清华大学医学院副教授

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促进NK细胞肿瘤生物治疗研究

董忠军博士于2003年和2006年分别于山东省医学科学院和中国科学技术大学获得免疫学硕士和细胞生物学博士学位，其后在加拿大蒙特利尔临床研究所从事肿瘤免疫学博士后研究，2011年7月入职清华大学医学院。主要从事NK细胞生物学和肿瘤免疫研究。近年获得国家基金委优秀青年，杰出青年，重点项目,重大项目和国际合作项目，以及科技部重点研发等项目资助。现任中国病理生理学会免疫学分会副主任委员，中国免疫学会肿瘤免疫和治疗委员会委员，中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员，中国实验动物学会细胞治疗专业委员会委员。Journal of Immunological Methods 副主编，《中国免疫学》，《免疫学》，《中国细胞生物学学报》 和Cellular and Molecular Immunology 等杂志编委。

NK细胞基础生物学问题着手，研发激活或者调节NK细胞抗肿瘤活性的新方法

董忠军教授的科研重点是自然杀伤（NK）细胞的发育、分化和活化机制研究，NK细胞耐受（教育）的受体调节、肿瘤和慢性感染诱导的NK细胞功能失衡的机制和逆转。近年主攻重要免疫受体调节天然免疫细胞发育和活化的分子机制。取得了以下两方面研究成果：

·NK细胞活化和耐受机制的研究

免疫系统最显著的特点是具有区分自己（Self）和非己（Non-self）的能力。和获得性免疫（如T细胞和B细胞）不同，NK细胞属于非特异性固有免疫，不具有抗原特异性识别受体，因而不能通过抗原特异性的方式获得功能成熟（或称作“驯化”）过程，也不能维持抗原特异性自身耐受。NK细胞如何完成“驯化”过程，一方面获得杀伤功能，另一方面维持自身耐受，一直困扰着免疫学家。此前研究发现细胞表面广泛表达的自身主要组织相容性复合体（MHC）蛋白，可以结合一群MHC分子特异性的自身抑制性NK细胞受体，从而避免NK细胞对自身攻击。后来实验证明这群自身特异的抑制性受体可以“驯化”NK细胞。课题组长期从事SAP的信号通路以及SAP上游SLAM家族受体研究，曾揭示SAP家族蛋白调节NK细胞攻击异基因骨髓细胞（Nature Immunology，2009），并阐明了其机制（Immunity，2012）。我们采用CRISPR/Cas9基因组编辑技术，通过分布多点基因打靶，得到SLAM家族受体（共7个）和/或SAP家族蛋白（共3个）10基因敲除小鼠，因而解决了“SLAM家族受体冗余性”这一领域内公认的瓶颈问题。我们首先揭示了SAP依赖和非依赖的SLAM家族受体双重信号活性（JEM，2017， Trends in Immunology，2010），从而证明SLAM家族受体作为一群自身特异的活化性受体，具有识别自身血液系统的能力，调节NK细胞监视血液肿瘤和异基因骨髓，介导NK细胞对半同种异基因骨髓细胞的移植排斥；继而发现这群受体在NK细胞“驯化”阶段持续性活化会导致NK细胞耐受（Immunity，2016）。因此，我们首次证明NK细胞生理状态下存在的一群活化性受体可以“驯化”NK细胞。此外，董忠军教授在国际上首次提供抑制性受体调控NK细胞“驯化”的遗传学证据 （Nat Commun, 2019），从而提出自身活化性受体和抑制性受体协同维持NK细胞耐受的新假说（Cellular and Molecular Immunology 2019, Advances in Immunology, 2020）。

·NK细胞发育的转录调控机制

NK细胞缺乏主导其发育的第一信号（TCR 或者BCR），IL-15及其受体IL-15R传递的信号被认为是NK细胞发育的限速步骤。NK细胞命运决定的第一个关键步骤就是获得IL-15受体b链，即CD122分子。由于NK细胞需要高水平的CD122才能保持对IL-15反应性， NK细胞表面CD122水平的维持对于NK细胞发育至关重要。此前研究发现两种重要的T-box家族的转录因子T-bet和Eomes参与这个过程，然而精确的分子机制知之甚少。董忠军课题组首次揭示IL-15可以通过活化mTOR诱导NK细胞特异性转录因子E4BP4，从而找到PDK1/E4BP4/CD122正反馈调节环路在早期NK细胞发育至关重要的作用 （JEM, 2015, CCD 2019，2021）。NK细胞通过上述机制维持其对IL-15的反应性，然而这种正反馈环路势必会导致NK细胞持续。经过对能量代谢信号通路的筛选，他们首次发现Tsc1依赖的负反馈机制，通过抑制IL-15诱导的能量代谢，确保NK细胞在其发育早期维持合适的IL-15反应性（Nat Commun, 2016）。因此，研究团队较为系统地阐明了IL-15通过启动“能量开关”诱导NK细胞特异性转录因子E4BP4的正、负反馈机制。

以上两方面系统性工作对理解NK细胞发育、活化和耐受具有重要的意义，有助于促进NK细胞肿瘤生物治疗研究。

1.Li D, Wang Y, Yang M, Dong Z*. mTORC1 and mTORC2 coordinate early NK cell development by differentially inducing E4BP4 and T-bet. Cell Death Differ. 2021 Jan 18.

2.Zhang X, Feng J, Chen S, Yang H, Dong Z. Synergized regulation of NK cell education by NKG2A and specific Ly49 family members. Nat Commun. 2019 Nov 1;10(1):5010.

3.He J, Wang Y, Liu T, Liu G, Chen S, Li Q, Quan Y, Yang H, Feng J, Wang S, Yang M, Dong Z*. Stage-specific requirement of kinase PDK1 for NK cells development and activation. Cell Death Differ. 2019 Jan 8.

4.Chen S, Li Z, Cai C, Liu GW, Wang Y, Blonska M, Dan Li D, Du J, Lin X, Yang M, and Dong Z*. Dissection of SAP-dependent and SAP-independent SLAM Family Signaling in NKT Cell Development and Humoral Immunity, Journal Experimental Medicine. 2017 Feb;214(2):475-489.

5.Chen S, Yang M, Du J, Li D, Li ZH, Cai C, Ma Y, Zhang Y, Tian Z*, and Dong Z*. The self-specific activation receptor SLAM family is critical to NK cell education. Immunity. 2016, 45(2): 292-304.

6.Yang M, Chen S, Du J, He J, Wang Y, Zehua, Li Z, Liu G, Peng W, Zeng X, Li D, Xu P, Guo W, Chang Z, Wang S, Tian Z and Dong Z*. NK cell development requires Tsc1-dependent negative regulation of IL-15-trgiggered mTORC1 activation. Nature Communications. 2016 Sep 7;7:12730

7.Du J, Yang MX, Chen SS, Li D, Chang Z, and Dong Z* PDK1 promotes tumor growth and metastasis in a spontaneous breast cancer model. Oncogene, 2016;35(25):3314-23.

8.Yang M, Li D, Chang Z, Yang Z, Tian Z, Dong Z*. PDK1 orchestrates early NK cell development through induction of E4BP4 expression and maintenance of IL-15 responsiveness. Journal Experimental Medicine. 2015 212(2):253-65.

9.Dong Z*, Davidson D, Pérez-Quintero L.A, Kurosaki T, Swat W, and Veillette A. The Adaptor SAP Controls NK Cell Activation by Regulating the Enzymes Vav-1 and SHIP-1 and by Enhancing Conjugates with Target Cells. Immunity, 2012; 36(6):974-85.

10.Dong Z, Cruz-Munoz ME, Zhong M, Chen R, Latour S and Veillette A. Essential role of SAP family adaptors in natural killer cell surveillance of hematopoietic cells. Nature Immunology; 10(9); (2009):973-80.
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