清华大学药学院杜娟娟团队报道了一种基于DNA条码高通量筛选技术开发的肾脏靶向蛋白质药物递送纳米载体的新方法

最新研究成果

蛋白质药物因其高特异性和在调节生物过程中的关键作用，已成为治疗多种疾病的重要手段。然而，在系统性给药时，蛋白质药物常因作用于非靶组织而产生副作用1。因此，开发能够精准靶向特定器官或组织的纳米载体，对于提高蛋白质药物的疗效和安全性至关重要。

纳米载体在体内会面临多种生物屏障，并与多种生物分子相互作用2。其尺寸、电荷、形状、表面化学性质、刚性以及化学组成等因素均会影响其体内分布、细胞摄取和治疗效果。由于纳米载体与生物体之间的相互作用极为复杂，开发针对特定器官的靶向载体仍面临巨大挑战。此外，传统的纳米载体筛选方法效率低下，难以快速找到理想的靶向载体。

2025年1月21日，清华大学药学院杜娟娟团队在《Nature Communications》杂志发表了一篇题为“Barcoded screening identifies nanocarriers for protein delivery to kidney”的研究论文。研究者利用DNA条码高通量筛选技术3，成功开发出一种能够高效将蛋白质递送至肾脏的纳米载体。通过将独特的DNA序列嵌入纳米载体，研究人员可以在体内同时筛选多种纳米载体，从而大大提高了筛选效率。这一成果为肾脏疾病的治疗提供了新的思路和工具。

主要研究内容

研究团队构建了一个包含143种不同表面性质的纳米胶囊库，并通过原位自由基聚合反应将多种单体组合成具有独特表面特性的纳米胶囊（图1）。利用DNA条码技术，他们将生物素标记的DNA条码与纳米胶囊结合，并通过光可切割连接子实现DNA条码的高效提取和富集。在体外实验中，研究人员发现某些特定组成的纳米胶囊对细胞具有高效的结合能力。进一步的在小鼠体内筛选实验中，研究者成功筛选出能够特异性富集在肾脏、肝脏和肺部的纳米胶囊。其中，肾脏富集的纳米胶囊（nSA-Z20和nSA-Z40）表现出显著的靶向能力，且实验表明纳米胶囊的聚合物组成是决定肾脏富集的关键因素，而非纳米胶囊的尺寸或表面电荷。

图1 DNA条码以及纳米胶囊库的设计

研究团队还利用这些肾脏靶向纳米胶囊递送过氧化氢酶（Catalase），以缓解顺铂诱导的急性肾损伤。实验结果表明，经过纳米胶囊递送的过氧化氢酶能够显著减轻肾脏损伤，降低血清尿素氮和肌酐水平，并减少肾脏中的活性氧（ROS）生成（图2）。

图2. 肾靶向纳米胶囊显著缓解顺铂诱导的急性肾损伤

研究意义与展望

这项研究不仅提供了一种高效的纳米载体筛选方法，还展示了通过表面工程调控纳米载体分布的潜力。借助DNA条码技术，研究人员能够在复杂的生物环境中快速找到理想的纳米载体，为蛋白质药物的精准递送提供了新的策略。未来，该团队还将深入研究纳米载体在体内的蛋白冠组成，以更好地理解其靶向机制。总之，这项研究为肾脏疾病的治疗提供了新的希望，也为纳米医学领域的发展注入了新的活力。纳米载体的精准递送技术有望在更多疾病的治疗中发挥重要作用。

致谢

清华大学药学院杜娟娟副教授为本论文的通讯作者，药学院2018级已毕业博士生王璐瑶（现为西湖大学工学院博士后）、2022级博士生周雯为论文的共同第一作者。陈航（现北京大学医学部博士后）、贾向前（现黑龙江大学生命科学院副教授）、郑培源（2020级博士生）等也为该研究作出了重要贡献。华南理工大学杜步婕教授、清华大学药学院田博学副教授为该研究提供了极大帮助。该研究得到了国家重点研发计划（2017YFA0207900）和清华-北京生命科学联合中心（CLS）项目的资助。

参考文献

1. Su, H., Rong, G., Li, L. & Cheng, Y. Subcellular targeting strategies for protein and peptide delivery. Adv. Drug. Deliver. Rev. 212, https://doi.org/10.1016/j.addr.2024.115387 (2024).

2. Poon, W., Kingston, B. R., Ouyang, B., Ngo, W. & Chan, W. C. W. A framework for designing delivery systems. Nat. Nanotechnol. 15, 819–829 (2020).

3. Dahlman, J. E. et al. Barcoded nanoparticles for high throughput in vivo discovery of targeted therapeutics. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 114,2060–2065 (2017).

科学家小档案

杜娟娟 清华大学药学院

杜娟娟，清华大学药学院副教授，博士生导师，国家级海外高层次人才项目入选者。2007年本科毕业于北京大学化学与分子工程学院，2012年于美国加州大学洛杉矶分校获得化学工程博士学位，随后在斯克里普斯研究所（Scripps Research）进行博士后研究。2016年全职加入清华大学药学院从事技术驱动的生物药创新研究。团队面向目前生物药研究中的主要挑战，聚焦在细胞表面蛋白的功能、聚集态和内吞性质调控，通过整合生物偶联、蛋白工程、纳米技术等前沿技术发展创新型的药物平台。近年来，团队发展了具有组织特异性的胞内大分子药物递送系统、针对多次跨膜蛋白的“配体锚定单抗平台”、针对细胞表面蛋白聚集态调控的“抗体引导的相分离系统”等药物平台，推动生物药的源头创新。杜娟娟博士的研究结果发表于Nat Chem Bio、Nat Nanotech等高水平期刊上共三十余篇，申请专利十余项，获得国家自然基金、科技部重点研发计划等项目资助，并与多家国内外药企开展合作研究。