免疫检查点阻断疗法开辟了肿瘤免疫治疗革命，但面对“免疫冷肿瘤”，杀伤性T细胞进不去、活不了、打不赢，对PD-1/CTLA-4 等免疫检查点抑制剂反应有限，成为临床最难啃的“硬骨头”。
2026年4月17日，清华大学梁永/傅阳心团队和中国科学院生物物理研究所张旭媛/张立国团队共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Reprogramming the tumor microenvironment with antibody against membrane-proximal AXL to overcome immune checkpoint blockade resistance”的研究论文，该研究开发出一种靶向AXL受体近膜端表位的抗体，它能够“点燃”先天免疫反应，有效逆转免疫抑制微环境。与过去靶向AXL膜远端表位的抗体不同，这种新策略并非简单“阻断”信号，而是借助“活化”巨噬细胞，使其成为抗肿瘤免疫的有力的发起者，动员适应性免疫反应，为免疫治疗打开新的突破口。
1.治疗困境：AXL，双重作用驱动肿瘤进展
AXL在多种肿瘤高表达，促进肿瘤生长与转移，与患者不良预后相关；此外，AXL还表达于巨噬细胞和树突细胞等髓系免疫细胞，抑制I型干扰素的产生，是形成“冷肿瘤”免疫微环境的核心帮凶。因此，靶向AXL能够实现双重效应，既能直接抑制肿瘤生长，又能解除免疫抑制。
然而，靶向AXL的传统策略（如小分子抑制剂、靶向其膜远端表位的抗体/诱饵受体）临床试验疗效有限。这表明，单纯的信号阻断可能不足以控制肿瘤进展。
2.关键设计：靶向“膜近端”表位，彻底“点燃”抗肿瘤免疫反应
研究团队另辟蹊径，开发了一种靶向AXL膜近端结构域的新型单克隆抗体6C5。作者并没有把AXL单纯当作一个需要关闭的开关，而是把AXL当作一个可以把肿瘤传递给免疫系统处理的“抓手”。这个差别看似只是“位置变化”，实则改变了抗体发挥作用的方式。与既往药物不同，6C5不依赖于阻断AXL信号发挥抗肿瘤作用，其核心机制在于诱导巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用（Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis, ADCP）。
研究表明，6C5能像经验丰富的“侦察兵”一样，特异性识别肿瘤细胞表面的AXL，并招募巨噬细胞前来吞噬这些被标记的肿瘤细胞。这一过程不仅直接杀伤肿瘤，更重要的是，上调了瘤内I型干扰素水平，促进免疫细胞的浸润，成功将冷肿瘤微环境转变为“免疫发热”状态，从而招募并促进杀伤性CD8⁺T细胞发挥抗肿瘤作用。
3.直面新的挑战：激活免疫反应却引起 “反噬”？
研究者进一步发现删除CD4+ T细胞会显著增强6C5抗体的抗肿瘤效果，这表明有一群CD4⁺T细胞在6C5抗体治疗过程中扮演免疫抑制性的角色。进一步研究表明6C5抗体在活化抗肿瘤免疫的同时，会诱导产生一群具有抑制性特征的PD-1hiFoxp3⁻CD4⁺T细胞（高表达PD-1、CTLA-4等抑制性分子），它们而非传统的Treg细胞，限制了CD8+T细胞发挥抗肿瘤作用。
对此，研究者提出了针对性的联合治疗策略：
1）联合双重免疫检查点阻断：将6C5与双免疫检查点阻断（PD-1+CTLA-4抗体）联用，可有效减少瘤内新产生的抑制性PD-1hiFoxp3⁻CD4⁺T细胞，显著增强抗肿瘤效果；
2）联合新型免疫检查点抑制剂（αPD1-laIL2）：αPD1-laIL2是近年来备受关注的新一代免疫检查点抑制性，通过顺式作用将低亲和力IL2靶向到肿瘤内PD-1高表达的CD8⁺T细胞，从而选择性扩增肿瘤微环境中CD8⁺T细胞；但在冷肿瘤中由于TIL的缺失，其效果有待检验。PD-1hiFoxp3⁻CD4⁺T增加导致瘤内IL2不足；AXL抗体6C5联合αPD1-laIL2，不仅能实现肿瘤完全消退，还激发了持久的免疫记忆，为防止肿瘤复发提供了长期保护。
4.科学意义：为攻克冷肿瘤免疫治疗提供新范式
这项研究为攻克冷肿瘤免疫治疗提供了一种新的治疗思路：针对促进肿瘤进展或者抑制免疫反应的分子，可策略性地靶向能激发先天免疫效应功能（如ADCP）的表位，从被动“阻断”转为主动“激活”，从而重塑肿瘤免疫微环境。同时，研究前瞻性地揭示了治疗可能引发的适应性免疫抑制，并提供了有效的联合用药方案，为将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”、最终攻克实体瘤耐药难题，开辟了一条富有前景的新路径。
清华大学博士后杨祖明、曹帅帅（已出站）为本研究论文的共同第一作者；清华大学的梁永副研究员、傅阳心教授和中科院生物物理研究所的张旭媛副研究员、张立国教授为论文共同通讯作者。该项目得到了分子肿瘤学全国重点实验室和昌平实验室的支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02664-x
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