肠道是机体重要的与外界环境接触的屏障组织，其稳态维持依赖于免疫系统、肠上皮以及肠道微生物之间的精密协调。其中，3型固有淋巴样细胞（group 3 innate lymphoid cells，ILC3s）作为肠道黏膜中高度富集的固有免疫细胞群体，在维持肠道稳态和抵御肠道病原体感染中发挥着不可替代的作用。ILC3以转录因子RORγt为特征，能够快速响应白细胞介素(IL)-23、IL-1β等炎症信号，产生IL-22和IL-17等细胞因子，促进肠上皮修复、诱导抗菌肽表达并维持肠道屏障完整性。
近年来，大量研究集中于ILC3在转录和染色质层面的调控机制，例如组蛋白修饰等表观遗传调控在ILC3命运决定与功能维持中的作用。然而，RNA修饰，尤其是tRNA修饰在ILC生物学中的功能仍知之甚少。在已鉴定的一百多种RNA修饰中，N¹-甲基腺苷（m¹A）是一种高度保守且富集的修饰形式，其中位于tRNA第58位的m¹A修饰（m¹A58）对tRNA稳定性及蛋白质翻译效率至关重要。TRMT61A作为m¹A58修饰的关键甲基转移酶，其在免疫系统中的生理功能尚未被系统阐明。
因此，tRNA m¹A修饰是否参与调控ILC3稳态及其介导的肠道免疫反应，是连接RNA表观修饰与肠道固有免疫调控的一个关键科学命题。
2026年1月3日，重庆医科大学和上海交通大学医学院李华兵课题组，清华大学免疫学研究所朱可可课题组与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华斌课题组在Cell Discovery杂志在线发表题为“tRNA m¹A modification is essential for gut homeostasis and function of group 3 innate lymphoid cells”的研究论文，揭示了tRNA m¹A58修饰在肠道ILC3稳态维持及其介导的黏膜保护功能中的关键作用，为理解RNA修饰调控黏膜免疫提供了新的分子机制。
在本研究中，研究人员发现编码tRNA m¹A甲基转移酶的Trmt61a基因在肠道ILC3中呈现相对较高的表达水平。通过构建ILC3特异性Trmt61a缺失小鼠（RorccreTrmt61afl/fl），研究系统解析了TRMT61A在体内对ILC3稳态维持及功能的调控作用。
结果显示，在稳态条件下，ILC3内源性TRMT61A缺失显著降低了肠道中ILC3的数量，并伴随IL-22产生型ILC3明显减少。转录组和功能分析进一步表明，TRMT61A缺失导致ILC3中细胞周期和增殖相关基因下调、凋亡水平升高，从而破坏其稳态维持。同时，TRMT61A缺失小鼠表现出显著的肠道菌群失衡。通过抗生素处理和粪菌移植实验，研究人员证实菌群异常可进一步加重ILC3数量和功能缺陷，提示TRMT61A-ILC3轴与肠道菌群之间存在功能耦联。在疾病模型中，TRMT61A缺失显著加重DSS诱导的急性结肠炎，并削弱宿主对啮齿类柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染的防御能力，其共同特征为ILC3数量减少、IL-22产生受损及肠道屏障功能下降。
综上所述，该研究揭示了TRMT61A介导的tRNA m¹A58修饰是维持肠道ILC3稳态、促进其增殖存活及发挥黏膜保护功能的关键分子机制。TRMT61A缺失不仅直接损害ILC3内在的生物学特性，还通过破坏ILC3-菌群互作，进一步加剧肠道稳态失衡和炎症反应。
这一工作首次将tRNA修饰与ILC3功能调控直接联系起来，为理解RNA修饰在固有免疫细胞中的生理意义提供了重要证据，同时为炎症性肠病等肠道临床疾病的干预提供了潜在的新研究方向和分子靶点。
重庆医科大学和上海交通大学医学院上海市免疫所研究员李华兵，清华大学基础医学院副教授、免疫学研究所研究员朱可可与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院教授李华斌为本文的共同通讯作者。重庆医科大学/上海市免疫所已出站博士后李靖宇，清华大学基础医学院2020级博士生汤子润，重庆医科大学/上海市免疫所已毕业博士生陈韵竹为本文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委、国家重点研发计划、上海市卫生健康委员会以及山西医科大学-清华大学医学院前沿医药生物技术研究专项等项目资助。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41421-025-00850-9
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