近年来，T细胞治疗在血液肿瘤中取得了显著的疗效，但在实体瘤中的治疗效果不佳。其主要障碍在于T细胞在肿瘤微环境中持续受到抗原刺激与代谢压力，逐步丧失效应功能并进入细胞失能/耗竭状态。因此，抑制T细胞耗竭的同时维持其效应性功能，已成为提升T细胞治疗效果的关键方向。虽然已有研究揭示了T细胞耗竭的转录调控机制，但其翻译层面的调控仍知之甚少。在T细胞向耗竭状态转变的过程中，其翻译程序如何重构、优先合成哪些蛋白，尚未被系统揭示。
2025年7月22日，清华大学基础医学院、清华大学免疫学研究所徐萌副教授与合作者在Nature Immunology期刊在线发表了题为“LARP4-mediated hypertranslation drives T cell dysfunction in tumors” 的研究成果。该研究首次揭示，肿瘤浸润T细胞在耗竭过程中会发生翻译组重塑，进入一种异常的“超翻译（hypertranslation）”状态。研究发现，RNA结合蛋白LARP4是该过程的关键调控因子，特异性加速核编码氧化磷酸化(OXPHOS) mRNA的翻译效率，导致线粒体翻译失衡，从而加速T细胞耗竭。敲除CD8⁺ T细胞中的Larp4可有效逆转这一异常翻译程序，恢复线粒体功能，抑制T细胞耗竭，并驱动其在肿瘤微环境中分化为具备杀伤活性的效应状态。
研究团队发现，随着肿瘤特异性T细胞逐步进入耗竭状态，其整体RNA翻译活性显著增强。为解析其翻译动态变化，研究人员希望绘制肿瘤内T细胞的翻译组图谱。然而，由于肿瘤微环境中T细胞数量稀少，传统的核糖体印迹测序（Ribosome Profiling）难以满足实验需求。为突破这一技术瓶颈，研究人员开发了一种痕量翻译组学技术RPLace-seq, 系统绘制了肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的翻译组图谱。结果显示，OXPHOS相关 mRNAs的翻译效率在耗竭T细胞中显著升高，提示存在特定功能模块的“超翻译”现象。为了进一步解析关键调控因子，研究团队基于RPLace-seq鉴定的超翻译mRNA，结合ENCODE数据库中eCLIP平台的大规模RNA结合蛋白测序数据，系统性研究了150个RNA结合蛋白与耗竭T细胞超翻译mRNA的关联。联合转录组、表观染色质开放性、RNA-蛋白互作（LACE-seq）与染色质免疫共沉淀（ChIP-seq）等多组学证据，研究人员最终锁定RNA结合蛋白LARP4作为驱动肿瘤特异性T细胞翻译组重塑的关键因子。LARP4定位于线粒体外膜，能够特异性增强核编码OXPHOS mRNAs的翻译效率，而对线粒体自身编码的OXPHOS mRNAs无显著调控作用。这种“选择性翻译增强”打破了OXPHOS亚基的合成平衡，导致线粒体活性氧积累与功能失调，从而推动T细胞向不可逆的终末耗竭状态分化。通过CRISPR-Cas9敲除Larp4，研究人员成功抑制了这一异常翻译过程，显著改善T细胞线粒体功能，降低抑制性受体表达，增强细胞因子分泌能力，并提高T细胞在肿瘤微环境中的生存与效应能力。
进一步，研究团队通过单细胞RNA测序构建了肿瘤内Larp4缺失T细胞的发育轨迹图谱，发现其偏离传统耗竭前体细胞-终末耗竭细胞的分化路径，转而分化为高杀伤潜力的效应T细胞亚群，表明LARP4不仅重塑T细胞功能状态，也调控其分化命运。此外，研究团队发现LARP4的耗竭驱动作用同样适用于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）系统。在淋巴瘤与实体瘤模型中，敲低LARP4可显著增强CAR-T细胞的细胞因子分泌，抑制细胞进入终末耗竭状态，最终提高其抗肿瘤能力。
本研究核心创新在于构建了肿瘤浸润耗竭T细胞的动态翻译调控图谱，将翻译调控失衡作为T细胞耗竭的重要特征之一，并揭示其在T细胞状态命运决定中的核心作用。进一步识别出RNA结合蛋白LARP4作为调控耗竭T细胞翻译重编程的关键因子，提出通过干预RNA翻译优化T细胞功能的新策略，为设计更高效、更持久的CAR-T细胞功能提供了理论基础，同时揭示LARP4作为免疫治疗新靶点的潜在价值。
清华大学基础医学院、清华大学免疫学研究所徐萌副教授和国家生物信息中心韩大力研究员担任该论文的共同通讯作者。免疫所已毕业博士生刘弋、国家生物信息中心韩大力团队博士生倪豪辰和助理研究员李杰共同担任第一作者。免疫所2020级博士生张自豪、2021级博士生韩瑾仪也参与了相关工作。此项研究得到了多个实验室和平台的重要支持：中国科学院生物物理研究所薛愿超实验室在测序技术方面提供了宝贵建议；清华大学林欣实验室和上海交通大学杨选明实验室在CAR-T细胞相关工作中提供了支持与协助，清华大学朱佳俊老师在线粒体代谢方面提供了宝贵的建议和指导。该研究获得了国家自然科学基金重大项目（“肿瘤免疫治疗中的TCR-T细胞智能设计与构建”）、国家重点研发计划、北京市自然科学基金等项目的资助支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41590-025-02232-5
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