图示：RNA结合蛋白WDR43参与转录调控机制的模式图

转录调控是基因表达、干细胞功能和发育的核心。半个世纪以来，转录因子和表观遗传调控蛋白是转录研究的焦点。RNA结合蛋白是RNA的分子伴侣。证据表明RNA（包括编码和非编码RNA）广泛地结合到染色质上，尤其是基因启动子和增强子等调控元件。对染色质上RNA结合蛋白的研究是转录调控领域的前沿。RNA聚合酶II介导了基因转录，它在启动子下游的暂停和释放（pausing-release）是转录的限制性关键调控步骤。

沈晓骅研究组发现，WDR43是一个至关重要的RNA结合蛋白和新颖的转录延伸因子。RNA聚合酶II起始转录产生的非编码RNA和新生RNA，招募WDR43到近万个开放染色质的启动子区域。在这些关键调控区域，WDR43正反馈激活RNA聚合酶II，从而促进转录延伸和提高转录水平。具体来说，WDR43通过相分离形成“转录工厂”的机制，激活转录延伸蛋白激酶P-TEFb，从而促进RNA聚合酶II高度磷酸化和释放。诱导WDR43蛋白的迅速降解，阻碍了RNA聚合酶II的释放，导致更多的RNA聚合酶II被滞留在启动子区域而无法进入转录延伸，从而抑制全基因组的转录表达。进一步，WDR43通过协调和介导了高水平转录和活跃的核糖体加工及下游的高效翻译，维系胚胎干细胞的多能性。

通过研究以WDR43为代表的RNA结合蛋白，沈晓骅研究组揭示了新生成RNA直接招募RNA结合蛋白到染色质上的新颖功能和机制，解析RNA结合蛋白直接调控转录的分子机理，和RNA结合蛋白调控转录在干细胞多能性维持中的生物学意义。这一研究不仅超越教科书上DNA结合蛋白介导的经典调控模式，开辟了RNA介导转录调控研究的新篇章，并且预期有更多的RNA结合蛋白能够参与这一过程，为全面理解RNA和RNA结合蛋白在基因表达调控、细胞命运决定、和发育及疾病中的作用提供大跨度的概念性突破。

清华大学医学院沈晓骅为本文的通讯作者，沈晓骅课题组博士研究生毕先驹为该论文的第一作者。本研究同时还得到了清华大学生命科学学院李丕龙实验室、清华大学医学院那洁实验室、中科院生物物理所李国红实验室的大力支持。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委、清华大学-北京大学生命科学联合中心的资助。

◎原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(19)30360-0