肠道上皮细胞通过营养感知信号调节抗菌防御反应

对于哺乳动物而言，饥饿与感染等因素严重威胁个体生存乃至种群延续。在长期进化过程中，那些在饥饿导致的营养匮乏状态下仍能维持相对正常免疫防御功能的个体将具有显著的存活优势。于是在应对饥饿和感染等威胁中，机体新陈代谢与免疫防御系统之间发展出多层次多结点的高度协同作用。近年来许多研究发现，经典免疫细胞如T细胞和巨噬细胞能够整合多种营养介导的分子信号来调控细胞代谢，进而影响免疫功能。肠道上皮细胞作为肠道免疫防御系统的第一道防线，在抵抗肠道病原菌感染过程中发挥了重要作用。在生物体内，胃肠道最先感知营养波动，其中位于肠腔侧的单层肠道上皮细胞尤为关键。与已知的营养信号调控经典免疫细胞功能相比，营养信号如何调控肠道上皮细胞免疫功能并保护机体抵抗肠道病原菌感染尚不清楚。

本文的发现揭示了哺乳动物通过营养感知信号调控肠道上皮细胞抗菌防御功能这一现象并进一步阐述了其分子机制。该研究显示小鼠持续饥饿后，肠道各种抗菌肽表达经过了显著的重新洗牌，matrix metalloproteinase 7 (MMP7)激活的成熟α-defensins经过短暂的下降后又恢复了高度激活的状态，而其他抗菌蛋白水平则持续大量减少。这些结果表明，与营养充足的状态相比，营养缺失造成肠道抗菌肽谱的剧烈变化。在营养匮乏状态下，持续活化的α-defensins可以帮助机体抵抗肠道病原菌的入侵。转录组学和翻译组学等机制研究显示，营养缺失过程中MMP7-α-defensins轴线的回补依赖于肠道上皮细胞mTOR信号介导的Hes1蛋白翻译调控。饥饿状态导致Hes1蛋白水平显著下调，从而抵消了Hes1对转录活化因子Atoh1的转录抑制,间接导致Mmp7基因表达上调以及α-defensins活化状态的维持。该研究提示了饥饿状态下mTOR-Hes1-Atoh1-Mmp7-α-defensins轴线对于宿主抵抗肠道病原菌入侵具有至关重要的作用，并揭示了Hes1作为重要表达调控分子参与肠道Metabolism-Translation-Transcription抗菌防御环路的轴心作用。有意思的是，在饥饿状态下提供氨基酸等物质会打乱此机体内在防御环路，反而削弱肠道抗菌免疫功能，提示代谢与免疫之间错综复杂的交互作用。

该研究的意义主要有以下两方面：1）该研究首次将哺乳动物肠道上皮细胞的营养感知系统与宿主防御功能联系起来，将代谢免疫研究拓展到了肠道上皮细胞领域；2）该研究暗示了这种营养感知信号调控抗菌防御的作用机制在哺乳动物进化过程中的生物学意义，为更好地理解宿主与微生物协同进化提供了线索。

胡小玉课题组从2014年开始，就将揭示肠道上皮细胞维持免疫稳态的作用机制作为重点研究方向之一。科学问题之一是肠道上皮细胞如何应对肠道微生物的入侵和感染，前期研究发现肠道上皮细胞表达的Hes1通过调节黏膜微环境来维持共生菌菌群平衡的作用机制（Guo et al, Mucosal Immunology 2018）。此次报道的研究是课题组对肠道上皮细胞维持肠道稳态研究的延续，同时也为今后继续系统深入地研究肠道上皮细胞的代谢与免疫功能互作奠定了坚实基础。

清华大学医学院胡小玉为本文的通讯作者，胡小玉课题组博士研究生梁少楠和博士后郭雪坤为该论文的共同第一作者。本研究同时还得到了清华大学医学院董晨实验室、清华大学生命科学学院杨雪瑞实验室和吴畏实验室的大力支持。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委、清华大学-北京大学生命科学联合中心和清华大学免疫学研究所的资助。

◎原文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(19)30164-7