分子细胞生物学

李海涛

清华大学医学院教授

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长期从事表观遗传修饰识别与调控研究,成功开展数个表观靶向小分子抑制剂研发

李海涛教授研究生期间师从中科院生物物理所常文瑞和梁栋材两位院士,接受了近六年的严格结构生物学训练,并于2003年获得分子生物物理学博士学位。随后加入纽约斯隆-凯特琳癌症中心 Dinshaw J Patel教授实验室开展博士后研究,主要通过与洛克菲勒大学的表观遗传学研究先驱 C David Allis 教授合作,开启了近18年的表观遗传调控研究。在美工作期间,作为第一作者首次揭示 PHD 锌指是一类组蛋白甲基化修饰阅读器(reader)(Nature 2006,引用 819 次),该工作于2009年被新版 分子生物学经典教科书Genes X 收录(第232页)。2007年作为共第一与共通讯作者在 Nat Struct Mol Biol(引用1492次),以及作为第二作者在 Nat Rev Mol Cell Biol(引用1053次)发表综述,与 Allis 与 Patel 两位教授一起明确阐述了“阅读器”概念和组蛋白修饰调控的多价态识别学说,促进了相关表观遗传学知识理论体系的建立和发展。 2010年回国后,李海涛教授立足清华大学医学院,带领着科研团队继续围绕表观修饰与调控开展研究,先后发现或阐明了YEATS、DPF、ADD、BAH、Agenet、PZP、PWWP 等结构域,以及 ZMYND11、Spindlin1、ZMYND8、SETD2、NRMT1、ALKBH1 和 SATB1 等表 观调控因子识别与催化组蛋白修饰或 DNA 甲基化的结构功能基础,与合作者一起揭示相关分子识别与催化事件在基因调控、早期发育以及肿瘤发生等过程中的作用,开发出基于三维卡宾表面与表面等离子体共振成像(SPRi)技术的高通量表观遗传互作表 征平台,并成功开展了数个表观靶向的小分子抑制剂研发。

扩充表观遗传调控元件库,揭示表观调控因子在遗传信息解读,以及癌症、白血病等人类疾病发生中的作用机理

李海涛教授主要从事表观遗传学研究,先后鉴定并阐明了以PHD、YEATS 结构域为代表的表观修饰识别或催化元件发挥功能的生化结构基础,揭示出相关分子事件通过响应代谢与信号在基因调控、个体发育和疾病发生中发挥的作用。

研究团队围绕表观修饰与调控开展研究,先后发现或阐明了YEATS、DPF、ADD、BAH、Agenet、PZP、PWWP 等结构域,以及 ZMYND11、Spindlin1、ZMYND8、SETD2、NRMT1、ALKBH1 和 SATB1 等表 观调控因子识别与催化组蛋白修饰或 DNA甲基化的结构功能基础,与合作者一起揭示 相关分子识别与催化事件在基因调控、早期发育以及肿瘤发生等过程中的作用,开发出基于三维卡宾表面与表面等离子体共振成像(SPRi)技术的高通量表观遗传互作表征平台,并成功开展了数个表观靶向的小分子抑制剂研发。主要研究成果包括:

·在2014和2016年分别在 Nature和 Mol Cell发文诠释了两类表观遗传抑 癌因子ZMYND11和ZMYND8发挥抑癌作用的分子机制,并首次报导ZMYND11 是一类组蛋白变体甲基化特异的阅读器;

·2014,2017和2020年分别在Genes Dev,Nat Chem Biol和JBC发表系列文章报导一种组蛋白甲基化组合强效识别因子-Spindlin1发挥促癌功能的分子机制;

·2014年在 Cell发文首次报导一类全新折叠类型乙酰化阅读器-YEAT结构域,并揭示其基因调控功能;2016年在 Mol Cell,Cell Res和Nat Chem Biol发表系列文章发现YEATS与DPF是两类新型组蛋白巴豆酰化阅读器;2017-2018连续在 Nature,Nat Commun,Genes Dev 等杂志发表论文,先后报导了ENL,YEATS2与Gas41等其它人类 YEATS家族成员的组蛋白识别功能,及其在细胞分化发育和癌症发生中的意义;

·2016年在 Genes Dev发文首次揭示致癌组蛋白突变抑制组蛋白甲基化转移酶 SETD2 并导致癌症发生的分子机制;

·2019年在 Cell Res发文首次发现并命名了植物异染色质蛋白1-ADCP1,发现该蛋白与动物异染色质蛋白 1(HP1)功能同源但序列不同源,解决了长年以来有关植物 HP1蛋白是否存在的争议;同年,在 Mol Cell 发文揭示了动物HP1和植物ACDP1通过多价态识别组蛋白H3K9甲基化维持异染色质形成的液液分相机制;

·2020年在Nature发文首次报导H3.3S31ph是刺激诱导型快速转录延伸标志性修饰,通过增强SETD2和拮抗ZMYND11功能的一正一反机制保证了刺激应激型基因的快速转录;

·2020年在Cell Res和Nature先后发文报导基因组6mA修饰与DNA开链调控,以及早期胎盘发育的关系;

·2021年在Nucl Acid Res和 PNAS发文分别报导了组蛋白苯甲酰化和组蛋白五羟色胺两类组蛋白新修饰类型的下游阅读器,展示了代谢小分子与表观修饰调控的内在联系。

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2.Armache A, Yang S, Eobbins LE, Durmaz C, Daman AW, Jeong JQ, Marinez de Paz A, Ravishankar A, Arslan T, Lin S, Panchenko T, Garcia BA, Hake SB, Allis CD, Li H*, and Josefowicz SZ* (2020) Histone H3.3 phosphorylation amplifies stimulation-induced transcription. Nature 583:852–857(*通讯)

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4.ZhangM,YangS,NelakantiR,ZhaoW,LiuG,LiZ,LiuX,WuT,XiaoA*,andLiH* (2020) Mammalian ALKBH1 serves as an N6-mA demethylase of unpairing DNA. Cell Res 30:197-210(*通讯)

5.Li Y, Sabari BR, Panchenko T, Wen H, Zhao D, Guan H, Wan L, Huang H, Tang Z, ZhaoY, Roeder RG, Shi X, Allis CD*, Li H*(2016) Molecular coupling of histone crotonylationand active transcription by AF9 YEATS domain. Mol Cell 62:181-93.(*通讯)

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