医学院丁强/生命学院王新泉/复旦大学张荣团队合作揭示ACE2遗传多态性对冠状病毒易感性的影响-清华大学医学院

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医学院丁强/生命学院王新泉/复旦大学张荣团队合作揭示ACE2遗传多态性对冠状病毒易感性的影响

2021-11-07

近日,清华大学医学院丁强课题组联合生命学院王新泉课题组和复旦大学张荣团队在Journal of Virology(美国微生物学会)杂志上在线发表题为《Susceptibilities of human ACE2 genetic variants in coronavirus infection》(ACE2基因多态性影响冠状病毒易感性)的研究论文。该研究通过分析人类血管紧张素转化酶II(ACE2)基因的遗传多态性,发现ACE2的多态性导致其介导冠状病毒进入细胞的受体活性不同,为不同地区和人群对冠状病毒的易感性差异提供了实验证据。

目前,由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情仍然在全球蔓延,引起全世界对人冠状病毒的广泛关注。该病毒与严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)、人类冠状病毒NL63 (human coronavirus NL63,HCoV-NL63)均以ACE2作为受体进入细胞1-3。ACE2是具有高度遗传多态性的基因之一4,5,目前发现人群中ACE2基因有至少223个非同义突变(https://gnomad.broadinstitute.org/),这可能会影响其病毒受体的功能,进而导致冠状病毒传播以及疾病严重程度的不同。研究人员首先根据三种冠状病毒S蛋白和ACE2的结构信息,挑选了12个位于或临近结合界面上的单核苷酸突变(SNV)。通过表面等离子共振实验(SPR)发现SNV D355N与三种冠状病毒刺突蛋白(spike,S)的结合均都不能被检测到,而另外两个SNVs: E37K和E329G对SARS-CoV和NL63的S蛋白结合能力明显减弱。同时,研究者也利用模拟SARS-CoV-2和SARS-CoV病毒入侵的假病毒模型,评估12个ACE2 SNVs介导病毒进入细胞的能力,实验结果与SPR实验一致,含有D355N突变的S蛋白介导病毒进入细胞的能力显著下降。接下来,针对D355N、E37K和E329G三个变异,研究者采用体外和体内实验比较病毒受体的生物学活性(图1),实验结果均表明ACE2 D355N的病毒受体活性显著降低。该研究为解释不同国家地区和人群对于新冠病毒感染性和致病性的差异提供了部分解释。


图1.对人ACE2不同变异介导SARS-CoV-2真病毒入侵的功能评估。

清华大学医学院博士生任文琳、复旦大学博士生朱云凯、清华大学生命学院博士生兰君和药学院博士生陈和地为并列第一作者。清华大学医学院丁强研究员、复旦大学张荣研究员和清华大学生命学院王新泉教授为共同通讯作者。天津医科大学周东明教授、清华大学药学院田博学研究员、西湖大学吴建平研究员以及上海巴斯德所钟劲教授等也对该研究提供了指导和帮助。该研究由国家自然科学基金、清华大学春风基金、北京市自然科学基金等资助完成。

参考文献:

1 Zhou, P.et al.A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin.Nature579, 270-273, doi:10.1038/s41586-020-2012-7 (2020).

2 Li, W.et al.Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus.Nature426, 450-454, doi:10.1038/nature02145 (2003).

3 Hofmann, H.et al.Human coronavirus NL63 employs the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor for cellular entry.Proc Natl Acad Sci U S A102, 7988-7993, doi:10.1073/pnas.0409465102 (2005).

4 Yang, W.et al.Association study of ACE2 (angiotensin I-converting enzyme 2) gene polymorphisms with coronary heart disease and myocardial infarction in a Chinese Han population.Clin Sci (Lond)111, 333-340, doi:10.1042/CS20060020 (2006).

5 Frossard, P. M., Malloy, M. J., Lestringant, G. G. & Kane, J. P. Haplotypes of the human renin gene associated with essential hypertension and stroke.J Hum Hypertens15, 49-55, doi:10.1038/sj.jhh.1001107 (2001).

原文链接:https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01492-21

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