乳腺癌是全世界女性发病率最高的肿瘤疾病。免疫治疗，特别是以PD-1、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI），作为近年来新兴的一种治疗手段，在包括黑色素瘤和肺癌等实体瘤病人中获得良好疗效，显示出巨大的潜力。然而在乳腺癌，特别是恶性程度高的三阴性乳腺癌，ICI治疗的获益人群占比却很少，说明乳腺癌肿瘤微环境中存在其它免疫抑制分子，限制免疫治疗的疗效。探寻乳腺癌发生中免疫逃逸的新机制，将为我们理解乳腺癌对ICI的天然耐药，寻找新的治疗靶点，扩大获益人群有重要意义。
Jagged1是Notch通路中的重要配体，在30%左右的乳腺癌患者中高表达，与患者的不良预后显著相关。但其在乳腺肿瘤发生中的功能及是否参与免疫逃逸尚未有报道。清华大学医学院郑撼球团队与普林斯顿大学康毅滨（Yibin Kang）教授、复旦大学邵志敏、江一舟教授合作，确认了Jagged1参与肿瘤免疫微环境调节，从而帮助乳腺癌的发生和转移。该研究成果以"Tumor-derived Jagged1 promotes cancer progression through immune evasion"为题发表在3月8号新一期《细胞报道》（Cell Reports）杂志上。
研究团队构建了组织特异的Jagged1过表达和敲除小鼠模型，并利用多种乳腺癌自发成瘤小鼠模型。Jagged1组织特异性过表达能够促进乳腺癌的生长，而Jagged1的敲除则使得小鼠肿瘤负担降低至野生型小鼠的1/10。同时，Jagged1也对乳腺癌的肺转移至关重要。Jagged1表达缺失后，肿瘤肺转移能力显著下降。利用单细胞测序技术分析肿瘤免疫微环境发现，Jagged1过表达的肿瘤组织中浸润了大量的巨噬细胞。同时，T细胞，特别是CD8阳性的杀伤性T细胞浸润则明显较少。通过一系列体内免疫细胞消除实验和体外细胞迁移、杀伤等实验，研究人员发现肿瘤细胞上表达的Jagged1通过激活Notch信号通路，促进肿瘤细胞表达和分泌细胞因子IL6以及WISP1，帮助招募巨噬细胞。这些被肿瘤细胞“教育”后的巨噬细胞也分泌大量细胞因子和胞外蛋白，从而抑制杀伤性T细胞的增殖，并上调T细胞上免疫检查点受体——PD-1，最终帮助肿瘤细胞逃逸T细胞的杀伤，促进肿瘤生长（图1）。临床前小鼠治疗实验显示，联合应用Notch抑制剂与免疫检查点抑制剂（PD-1中和抗体）能显著提高抑制多种肿瘤模型生长，提示这可能是一种有价值的新型联合免疫疗法。
图1：Jagged1促进肿瘤细胞免疫逃逸
综上所述，该研究证明了Jagged1促进免疫逃逸驱动肿瘤生长，并可作为潜在的免疫治疗靶点，联合传统PD-1单抗等药物用于肿瘤治疗。研究团队长期致力于肿瘤微环境与耐药研究。之前发表的结果表明，Jagged1可促进乳腺癌骨转移和骨转移化疗耐药。在骨微环境中，Jagged1主要介导骨转移肿瘤细胞、破骨细胞和成骨细胞的互作(Sethi et al., 2011; Zheng et al., 2017)。而当前的论文表明，在原发灶中，Jagged1则调控肿瘤细胞、巨噬细胞和T细胞的互作。因而，Jagged1可能属于一类少见的致癌因子，其功能虽然在原发灶和转移灶中不同，但对肿瘤发生、发展、转移和耐药都起着不可替代的作用。针对Jagged1，发展高效、特异的小分子抑制剂或单抗，并应用于目前ICI耐受的病人，可能获得意想不到的效果。
清华大学医学院郑撼球研究员为本文主要通讯作者（lead contact）。美国普林斯顿大学康毅滨教授以及复旦大学肿瘤医院邵志敏教授是本文的共同通讯作者。清华大学生命联合中心博士生孟晶晶为本文第一作者。本项目得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委员会以及清华-北大生命联合中心的资助。
论文原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00225-X2
参考文献：
Sethi et al., Tumor-Derived Jagged1 Promotes Osteolytic Bone Metastasis of Breast Cancer by Engaging Notch Signaling in Bone Cells. Cancer Cell (2011)19, 192-205.
Zheng, H. et al., Therapeutic Antibody Targeting Tumor- and Osteoblastic Niche-Derived Jagged1 Sensitizes Bone Metastasis to Chemotherapy. Cancer Cell (2017) 32, 731-747.e736.
Meng et al., Tumor-derived Jagged1 promotes cancer progression through immune evasion, Cell Reports (2022), https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110492
