医学院丁强/生命科学学院王新泉团队合作揭示新冠病毒刺突蛋白Y453F突变增强对水貂ACE2结合的分子机制-清华大学医学院

研究成果

医学院丁强/生命科学学院王新泉团队合作揭示新冠病毒刺突蛋白Y453F突变增强对水貂ACE2结合的分子机制

2021-11-25

近日,清华大学医学院丁强课题组联合生命科学学院王新泉课题组在PLoS Pathogens杂志发表题为《Mutation Y453F in the spike protein of SARS-CoV-2 enhances interaction with the mink ACE2 receptor for host adaption》(新冠病毒刺突蛋白Y453F突变增强与水貂ACE2的相互作用以适应新的宿主)的研究论文。该研究发现在新冠突变株刺突蛋白中出现的Y453F突变是病毒在感染水貂的适应性突变,该突变显著增强了与水貂ACE2受体的相互作用,并且该突变具有逃逸野生型病毒感染引起的免疫反应的能力。该研究提示监视水貂等新冠易感物种以及病毒突变,对于控制将来病毒从动物到人的传播至关重要。

目前,由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情仍然在全球蔓延。随着疫情的持续,新冠病毒基因组也在不断发生变异。2020年4月份起,在欧洲多个水貂养殖场中都发现新冠病毒从人传播到水貂,并在水貂中大范围传播。2020年10月开始,陆续发现病毒在水貂中发生变异,且变异病毒从水貂传播到人,这是第一次被明确报道的病毒从动物传播到人的病例1。其中,在丹麦发现来源于水貂的突变毒株“Cluster 5”在刺突蛋白(spike, S)上有多个氨基酸突变,包括1)Δ69-70HV,第69和70位组氨酸和缬氨酸的缺失;2)Y453F;3)I692V和4)M1229I2,3。病毒S蛋白和细胞受体ACE2结合,从而介导病毒进入细胞,该步骤是治疗性中和抗体以及预防性疫苗发挥作用的重要靶点4,5。因此“Cluster 5”突变株在S的突变的生物学功能是什么,突变是否改变病毒和水貂ACE2的相互作用,以及这些突变是否会对疫苗的保护效果造成挑战等重要问题亟待回答。

丁强课题组之前的研究表明,野生型病毒刺突蛋白和水貂ACE2的结合能否非常弱,提示野生型病毒不能高效地感染水貂6。因此,他们提出猜想“Cluster 5”突变株在S的突变是病毒在水貂感染过程中产生的适应性突变,使得Cluster 5获得在水貂中高效传播和感染的能力,从而造成在水貂群体中大范围的感染。为了证明以上猜想,研究人员制备了野生型S蛋白以及携带以上不同突变的系列S蛋白,分别测定其和水貂ACE2和人ACE2蛋白的结合能力,研究结果表明水貂ACE2与野生型S蛋白的结合不能被检测到,但与含有Y453F突变的S蛋白有较强结合,同时研究者还发现Y453F突变也增强了对人ACE2的结合。研究者还利用假病毒系统进一步证实了以上结果,并且解析了水貂ACE2与含有Y453F突变RBD的复合物结构,进一步揭示了Y453F突变增强与水貂ACE2相互作用的机制。以上研究结果在分子水平上揭示“Cluster 5”在水貂群体中造成大流行,以及病毒能够从水貂传播到人,并能进一步造成人际传播的原因。

接下来,研究者利用假病毒系统评估Cluster 5突变株对新冠康复者血清的敏感性,发现Cluster 5对康复者血清的中和效果具有一定的抵抗,提示变异病毒对疫苗的有效性构成一定的风险。但是,重组可溶性人ACE2蛋白仍可有效地阻断突变病毒的入侵,该结果提示了重组可溶性ACE2可以作为应对突变毒株的有效方案。



1新冠病毒刺突蛋白Y453F突变是在水貂宿主中产生的适应性突变

清华大学医学院博士生任文琳、清华大学生命科学学院博士生兰君、医学院博士后鞠晓辉和博士生龚明丽为并列第一作者。清华大学医学院丁强研究员和清华大学生命科学学院王新泉教授为共同通讯作者。重庆医科大学黄爱龙教授和龙泉鑫研究员、清华大学X-射线晶体学平台范仕龙博士、深圳湾实验室钟国才研究员、西湖大学吴建平研究员、复旦大学张荣研究员以及上海巴斯德所钟劲教授等也对该研究提供了指导和帮助。另外,该研究得到上海同步辐射光源的大力支持。该研究在国家自然科学基金、清华大学春风基金、北京市自然科学基金等资助完成。

参考文献:

1.Hammer A S, Quaade M L, Rasmussen T B, et al. SARS-CoV-2 transmission between mink (Neovison vison) and humans, Denmark[J].Emerging infectious diseases, 2021, 27(2): 547.

2. Munnink B B O, Sikkema R S, Nieuwenhuijse D F, et al. Transmission of SARS-CoV-2 on mink farms between humans and mink and back to humans[J].Science, 2021, 371(6525): 172-177.

3. Hoffmann M, Zhang L, Krüger N, et al. SARS-CoV-2 mutations acquired in mink reduce antibody-mediated neutralization[J].Cell reports, 2021, 35(3): 109017.

4. Lan J, Ge J, Yu J, et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor[J].Nature, 2020, 581(7807): 215-220.

5. Wang P, Nair M S, Liu L, et al. Antibody resistance of SARS-CoV-2 variants B. 1.351 and B. 1.1. 7[J].Nature, 2021, 593(7857): 130-135.

6. Liu Y, Hu G, Wang Y, et al. Functional and genetic analysis of viral receptor ACE2 orthologs reveals a broad potential host range of SARS-CoV-2[J].Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021, 118(12).

原文链接:https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1010053



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