发烧是恒温动物进化出的高度保守应对感染和受伤的一种正常生理反应。有意思的是，很多变温动物在感染或受伤的过程中也会表现出类似发烧的行为，譬如鱼类、爬行动物和节肢动物等会主动寻找温暖的水域或地域。通常认为适当程度的发烧有助于提高生物体抵抗病原体的能力，提高存活率。研究发现发烧通常和先天免疫反应联系在一起，主要受白细胞介素（IL）-6的诱导。在免疫系统中，发烧的一个主要功能就是增强各类天然免疫细胞的功能，特别是其迁徙能力。也有一些研究表明发烧同样可以直接或间接地提升T细胞的迁徙能力和CD8+ T细胞的杀伤效应。除此之外，人们对发烧或者温度上升在适应性免疫系统中的功能和机制所知甚少。

2020年2月11日，清华大学医学院董晨团队在Immunity上发表题为Febrile temperature criticallycontrols the differentiation and pathogenicity of T helper 17 cells的文章，发现发烧能通过促进SMAD4的SUMOylation及入核，特异性地增强Th17细胞分化及IL-17的表达，提升其致炎能力，加重Th17细胞相关的小鼠模型自身免疫疾病症状。该发现首次揭示发烧和T细胞免疫应答以及自身免疫疾病的相关性。

发烧/温度调控Th17细胞分化及相关自身免疫疾病模式图

在本文中，研究团队首先测试了不同T细胞亚群分化发育与温度的关系，发现在正常体温的基础上提升1-3°C，能显著增强Th17细胞的体外分化，但却不影响Th1, Th2及iTreg细胞的分化。在小鼠的免疫模型(OVA/CFA或者MOG/CFA)中，研究人员发现小鼠体温明显升高。在此基础上给予小鼠不同种类的退烧药均能显著降低Th17细胞的体内分化。RNAseq的数据表明，在体外发烧温度条件下诱导产生的Th17细胞，和免疫稳态肠道里产生的Th17细胞有显著不同，其转录特征谱高度类似已报导过的在体外诱导或体内自身免疫疾病EAE模型中产生的高致病性Th17细胞，并且在T细胞转输/OVA诱导的哮喘模型中比正常温度下产生的Th17细胞能导致更多的中性粒细胞肺部富集和浸润情况，显示出更强的致炎能力。

在机制研究中，研究人员首先发现多种热激(heat shock)反应通路蛋白和转录因子能够被发烧温度诱导，用小分子抑制剂或shRNA阻断热激蛋白HSP70或者HSP90则能有效阻断温度敏感Th17细胞的分化。研究人员随后发现发烧温度能显著增强Th17细胞内蛋白在总体水平上的SUMOylation化修饰，而敲除唯一编码SUMOylation E2酶的Ubc9基因不仅能完全阻断温度敏感Th17细胞的分化，还能导致正常温度下Th17细胞分化的部分缺陷，表明SUMOylation通路在Th17细胞分化过程中具有双重调控作用。董晨课题粗在2008年Immunity杂志曾报道Smad4并不调控正常温度下Th17细胞的分化，并被随后多篇报道证实。有意思的是，本文的研究人员在调查TGF-β下游因子的时候，意外发现大多数温度敏感性基因在Th17细胞中的表达均受到Smad4的控制，包括Il17,Il17f,Il1r 和Il23r等特征性基因，表明Smad4是一个特异的控制温度敏感Th17细胞分化的首要转录因子(master transcription factor)。进一步的研究发现发烧温度能促进SMAD4蛋白的入核，并且这一过程主要受到SMAD4 K113/K159位的SUMOylation修饰调控。敲除Smad4或突变SMAD4 K113/K159位点氨基酸，一方面导致体内和体外Th17细胞分化均完全丧失对温度的敏感性，另一方面还导致小鼠对EAE模型诱导产生不敏感。至此，研究者证实了发烧→热激反应通路→SMAD4SUMOylation轴对温度敏感Th17细胞分化及其致病性的核心作用。

董晨团队的王小虎副研究员首先开展发烧相关课题的研究，发现发烧温度能显著增强Th17细胞的分化。团队的博士生倪鲁随后进行了机制方面的研究，并发现SMAD4对温度敏感Th17细胞分化的关键作用。两人担任文章的共同第一作者，董晨和王小虎是本文的共同通讯作者。本项目的研究受到了科技部精准医学重大研发项目、国家自然科学基金委、北京市科委和自然科学基金委等多个项目的支持。

◎论文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30033-9