当前位置: 首页 > 科学研究 > 最新研究成果 > 正文

医学院吴励课题组揭示调控肺纤维化发病进程的新机制 时间:2021-08-31



2021年8月27日,清华大学医学院吴励课题组在《Proceedings of the National Academy of Sciences》(美国科学院院报 )杂志在线发表题为“LRRK2 plays essential roles in maintaining lung homeostasis and preventing the development of pulmonary fibrosis”(LRRK2在肺部稳态维持及肺纤维化发展中发挥关键作用)的研究论文。该研究利用博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型和多种技术手段,揭示了RIPK家族成员LRRK2在维持肺组织稳态和抑制肺纤维化发病过程的重要功能,为临床制定治疗策略提供新的思路及潜在靶标。


肺纤维化是一种进行性的、难以治愈的肺部疾病,是许多肺部疾病进展常见的最终结局,其发病机理与肺组织稳态的紊乱及肺部炎症密切相关。已有报道LRRK2在多种疾病过程中发挥调控作用。LRRK2在健康小鼠和人的肺组织中高表达,但其在肺稳态和肺部疾病中的功能尚不清楚。该研究首先发现在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠以及特发性肺纤维化病人的肺组织中LRRK2的表达水平显著降低。进一步研究发现LRRK2缺陷型小鼠在博莱霉素诱导的肺纤维化疾病模型中发病和进展更快、肺纤维化更严重,肺组织伴有大量促纤维化型巨噬细胞和中性粒细胞浸润。随后,通过构建骨髓嵌合体小鼠模型发现LRRK2主要通过调控非造血来源细胞的功能在肺纤维化发病过程中发挥保护作用。对LRRK2在肺部各类细胞中表达谱分析发现,LRRK2主要表达于肺泡II型上皮(AT2)细胞,且在肺纤维化小鼠及特发性肺纤维化病人AT2细胞中显著下调。进一步分析发现LRRK2缺陷的AT2细胞在肺纤维化发病过程中功能严重受损,表现为自噬过程受阻及加速的细胞衰老表型。在肺纤维化进程中,LRRK2缺陷的AT2细胞通过产生更大量的细胞衰老相关分泌表型因子CCL2,显示出更强的依赖于CCL2/CCR2途径募集单核来源巨噬细胞的能力,加剧巨噬细胞介导的促纤维化应答,导致肺纤维化加重。综上所述,本研究首次揭示LRRK2通过维持AT2细胞功能并调控AT2与免疫细胞间的交互作用,在维持肺组织稳态及抑制肺纤维化发生中发挥重要调控作用。

图. LRRK2参与调控肺纤维化发病过程的分子机制


清华大学医学院吴励教授为本文的通讯作者,已毕业的田玉洁博士及博士后吕娇燕博士为本文的共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金、科技部重大科学研究计划项目以及清华-北大生命科学联合中心的资助。

原文链接:

https://doi.org/10.1073/pnas.2106685118



上一篇:“小尾巴”的新抓法-医学院李海涛组揭示PHF14识别组蛋白H3新模式 下一篇:张奇伟/师明磊/李婷婷/陈阳团队开发出 定量测定生理条件下染色质相关蛋白相分离特性的新方法