当前位置:首页 > 新闻直通 > 医学院教授 Brian Kobilka 出席“清华-清腾未来科技学堂”并发表主题演讲

医学院教授 Brian Kobilka 出席“清华-清腾未来科技学堂”并发表主题演讲 时间:2017-09-13 16:19:15.0

2017年9月8日,清华大学经管学院成功举办主题为“洞见论坛——-科技·驱动成长”的“清华-清腾未来科技学堂”。论坛群星荟萃:2012年诺贝尔化学奖得主、美国国家科学院院士、斯坦福大学教授、清华大学医学院教授 Brian Kobilka,腾讯董事会主席兼首席执行官马化腾,美国国家科学院院士、中国科学院外籍院士、斯坦福大学教授、清华大学教授张首晟,北京大学理学部主任、生命科学学院讲席教授饶毅,中国科学院深圳先进技术研究院副院长、香港中文大学教授、商汤科技联合创始人汤晓鸥,以及清华经管学院院长、教授钱颖一等来自国内外的顶尖科学家、学者和企业家在学堂开讲,共话科技·驱动成长话题。


Brian Kobilka教授作了题为 “G 蛋白偶联受体:药物发现的挑战和科技的影响”的主题演讲。演讲分为两部分,第一部分介绍了药物开发的一般流程以及 G 蛋白偶联受体作为药物靶点在药物开发中的重要作用,第二部分介绍了如何利用新技术来进行药物开发,并给出了 Kobilka 教授实验室的两个药物开发的成功案例。


图片 1.jpg

▲ Brian Kobilka 教授发表主题演讲

在演讲的第一部分中,Kobilka教授讲述了目前药物开发的一般流程。他提到,目前药物研发的成本非常高,每个新药平均耗费超过25亿美元,并且研发周期长,需要7-12年左右,但是成功率很低,只有10%-15%的备选新药能够成功上市。

G 蛋白偶联受体是一类膜蛋白和重要的药物靶点,市场上有大约三分之一的处方药的靶点是 G 蛋白偶联受体。G 蛋白偶联受体在生物体发挥功能的过程中有重要的调控作用。例如,位于心脏的肾上腺素受体结合肾上腺素后能够被激活,心脏跳动速度加快,为生物体的战斗或者逃跑做好准备。G 蛋白偶联受体是一类大的受体家族,包含了800多个受体,其中有460个左右是嗅觉受体,另外350个左右是(潜在的)药物靶点。在药物开发的前期,首先需要从这350个受体中选择药物靶点,决定筛选的药物是激动剂或者抑制剂。此后,需要建立高通量筛选的实验方法,传统的药物筛选能够测试接近一百万个化合物,筛选出来的备选新药需要进行进一步的细胞和动物实验来鉴定其功能,再将最佳的备选新药进行化学修饰来提高亲和力以及对靶点的选择性。


图片 2.jpg

▲ ß2 肾上腺素受体-Gs 复合物的 G 蛋白循环

演讲的第二部分,Kobilka 教授介绍了如何利用新的技术来开发新药,以及 Kobilka 教授实验室利用这些新技术开发药物的成功案例。第一个技术是利用计算机辅助的药物设计。正如前面所述,传统的药物筛选通量比较低,只能筛选不超过一百万个化合物,而且速度慢,成本高。但是,计算机辅助的药物设计有明显的优势:速度快,成本低,通量高,一次能够筛选大约一亿个化合物。


图片 3.jpg

▲  计算机辅助药物筛选比传统的药物筛选能够在更短的时间内筛选更多的化合物

Kobilka 教授课题组与世界上多个课题组合作,基于解析的 µ 阿片受体的晶体结构,利用计算机成功筛选出一个副作用更低、更安全的阿片类止痛药,命名为PZM21。慢性疼痛影响着世界上大约一亿个成年人,每年为此总花费为6350亿美元。但是,目前市场上的止痛药存在极大地副作用:成瘾、呼吸抑制、便秘等等。µ 阿片受体被激动剂激活后,能够激活两条下游信号通路:G 蛋白和Arrestin。G 蛋白信号通路介导了止痛作用,而 Arrestin信号通路能够引起成瘾等一系列副作用。Kobilka 教授课题组联合其他课题组,利用计算机筛选了三百万个化合物,在通过一系列的化学修饰和动物实验,最终获得了新型的止痛药 PZM21。与吗啡相比,PZM21 能够选择性的激活下游的 G 蛋白信号通路,却不激活 Arrestin 信号通路。小鼠实验证明,PZM21 拥有明显的止痛效果,却没有呼吸抑制和成瘾等副作用。进一步的临床实验正在进行中。


图片 4.jpg

▲ Kobilka 教授研究组开发的止痛新药 PZM21 能够选择性的激活下游的 G 蛋白信号通路,却不激活 Arrestin 信号通路,从而能够达到止痛的效果,而不产生副作用。

Kobilka 教授介绍的第二个药物筛选的技术是 DNA 编码的化合物库。虽然计算机辅助的药物设计拥有很多优势,但这一技术依赖于受体高分辨率的三维结构的解析。然而,目前获得受体的高质量晶体并解析其晶体结构仍然有很多挑战,目前只有40多个 G 蛋白偶联受体的三维结构被解析。利用DNA 编码的化合物库来筛选药物不需要解析受体的三维结构,而且通量高。Kobilka 教授课题组与其他实验室合作,利用这一方法筛选了一亿九千万个化合物分子,并成功筛选到了新的 ß2 肾上腺素受体的抑制剂,命名为 Cmpd-15。Cmpd-15 结合受体的位置与已知的化合物非常不同,但是抑制受体的能力很强,为我们认识药物机理和设计新的药物提供了指导。Kobilka 教授清华实验的刘翔宇博士解析了 ß2 肾上腺素受体与 Cmpd-15 的高分辨率晶体结构,这一工作发表在最近的 Nature 期刊上。

图片 5.jpg

▲ 利用 DNA 编码的化合物库筛选到的 ß2 肾上腺素受体抑制剂 Cmpd-15 揭示了新的药物结合口袋





上一篇: 清华大学医学药学实验班第四届学生归国报告会举行 下一篇: 医学院党委书记洪波为2017级新生讲党课