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清华大学医学院沈沁课题组在《Neuron》发表封面焦点文章,揭示神经干细胞从胚胎维持到成年的新调控机制 时间:2017-07-19 11:47:07.0

2017年7月19日,清华大学医学院沈沁课题组在神经生物学顶级学术期刊《Neuron》上以封面及焦点文章(featured article)的形式在线发表了题为” Persistent expression of VCAM1 in radial glial cells is required for the embryonic origin of postnatal neural stem cells (VCAM1在放射状胶质细胞中的持续表达是神经干细胞从胚胎维持到成年的必要条件)”的研究论文。该论文报道了细胞膜蛋白血管细胞粘附分子1 (VCAM1) 的表达伴随着神经干细胞从胚胎期活跃分裂状态转变为缓慢增殖,并延续至出生后的静息(quiescent)维持期。通过区域性的富集以及在背侧端脑 (dorsal forebrain) 和腹侧端脑 (ventral forebrain) 对β-catenin信号通路的不同调节作用,VCAM1在神经干细胞发育过程中持续维持了神经干细胞特性。

沈沁研究员为该论文通讯作者,生命科学联合中心资助的博士后胡晓玲,博士研究生陈果和张三国,以及医学院博士研究生郑江莉为该论文的共同第一作者。该文封面设计被Neuron选中,借喻于清华大学荷塘的绿荷红菡萏,显示VCAM1如莲蕊到莲蓬维持着生之种子(如图)。Neuron主页也做了相应的亮点播放。

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在大脑发育过程中,神经干细胞广泛存在于胚胎神经系统的脑室区(ventricular zone, VZ),而在成年时期主要局限在两个区域:侧脑室的脑室下层 (subventricular zone, SVZ)和海马齿状回的亚颗粒层 (subgranular zone, SGZ)。神经干细胞在发育期通过产生大量的神经元(neurogenesis)和神经胶质细胞(gliogenesis)构建具有复杂结构和功能的大脑,而在SVZ和SGZ则具有终生的成体神经发生(adult neurogenesis)的能力,对大脑的学习、记忆、认知和损伤修复等过程具有重要意义。神经干细胞发育和维持的异常不仅与神经系统发育性疾病有关,还与老年痴呆症、帕金森等神经退行性疾病的发生和发展密切相关。因此,了解神经干细胞从胚胎期到成年期的演变过程和分子调控机制是保证正常的神经系统构建和维持的重要基础。

沈沁课题组的研究发现,VCAM1在小鼠端脑中的表达模式与神经干细胞的发育进程相一致,先是广泛存在脑室区的放射状胶质细胞(胚胎期神经干细胞)中,然后逐步富集表达于缓慢增殖的前成体神经干细胞(pre-B1神经干细胞),并持续维持于成体静息干细胞中。胚胎时期敲除VCAM1或突变VCAM1的胞内段会导致神经干细胞提前退出细胞周期,更早地分化消耗掉,减少了成体神经干细胞群和成体SVZ的损伤后增生修复能力。反之,人为地使VCAM1在神经干细胞中持续表达,会延缓神经干细胞的增殖分化,使更多的神经干细胞维持干性到出生后和成年时期。在胚胎发育的早期,VCAM1在背侧和腹侧端脑会抑制GSK3β,维持β-Catenin信号通路的活性,使神经干细胞处于活跃的增殖分化状态,而在胚胎发育的中晚期,腹侧端脑的VCAM1会通过非GSK3β依赖的途径,抑制β-Catenin信号通路的活性,使神经干细胞处于不活跃的状态,进而使持续表达VCAM1的细胞亚群进入极缓慢增殖、分化的静息状态(quiescent state), 最终成为成体干细胞。沈沁课题组的研究表明,VCAM1在时间与空间上的特异表达及其与β-Catenin信号通路的不同作用,对于神经干细胞的发育有着重要作用,神经干细胞亚群中持续的VCAM1表达是成体干细胞独立与维持的必要条件。

该研究得到了国家自然基金委和清华-北大生命科学联合中心经费的支持。


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原文链接

http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(17)30599-8



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