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清华大学医学院丁强课题组揭示戊型肝炎病毒复制机制 时间:2020-05-21

2020年5月20日,清华大学医学院丁强课题组在《PLOS Pathogens》杂志上在线发表题为《鉴定戊型肝炎病毒基因组对病毒复制必需的功能性顺式作用元件》(Identification of Functional cis-acting RNA Elements in the Hepatitis E Virus Genome Required for Viral Replication)的研究论文。该论文首次系统地鉴定了戊型肝炎病毒基因组参与调控病毒复制的顺式作用元件,并且阐明了这些顺式作用元件参与病毒复制的机制,对我们理解病毒的生命周期和开发以RNA为基础的治疗方案具有重要指导意义。


戊型肝炎是潜在的对人类健康构成重大威胁的传染病,戊型肝炎病毒可以通过污染的水源和未充分煮熟的肉制品传播,在孕妇中致死率高达30%。然而,现在还没有针对戊型肝炎病毒的特效药。因此,深入研究戊型肝炎病毒的复制机制,对控制病毒传播和指导药物开发具有重要意义。


为了系统地鉴定病毒基因组编码区的顺式作用元件,研究者首先利用之前构建的反式互补系统对病毒基因组编码区进行多轮筛选,鉴定出两个对病毒复制必需的顺式作用元件(分别位于ORF1和ORF2编码区)。此顺式作用元件在八种戊型肝炎病毒的基因型中极为保守,在病毒基因组中单个核苷酸的同义突变可导致病毒复制能力完全丧失。研究者进一步在不同毒株的复制子系统和病毒感染的过程中验证了该顺式作用元件的重要性。通过生物信息学分析,研究者发现位于ORF2编码区的顺式作用元件可以和病毒3‘非翻译区的碱基互补配对形成RNA二级结构。详细生化实验以及病毒复制拯救实验表明,此RNA二级结构可以介导病毒基因组和病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)相互作用,是病毒RdRp识别病毒基因组起始复制功能重要的信号。这一结果解释了戊型肝炎病毒的复制酶如何在宿主浩瀚的RNA海洋里精确地找到自身的基因组,进而进行高效的复制。同时,鉴定出这些重要的顺式作用元件,为将来开发以RNA为基础的治疗方案和用戊型肝炎病毒基因组作为基因递呈载体提供了重要依据。此外,该研究还突出了RNA病毒复制过程中病毒蛋白和自身RNA特异相互作用的重要性,也为其他RNA病毒重要顺式元件的鉴定提供了思路和方法。


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图1. 戊肝病毒基因组顺式作用元件分布图。

 

清华大学医学院博士生鞠晓辉为该论文的第一作者,研究助理向广韬,博士生龚明丽和秦杰锐等参与了此工作。论文的其他研究者还包括西北农林科技大学的南雨辰教授及其博士生李亚菲和清华大学生命科学学院的张强锋教授及其博士生杨瑞,丁强为论文的通讯作者。该研究由清华大学-北京大学生命科学联合中心、清华大学自主科研计划以及清华大学高精尖中心等资助完成。

 

论文链接: https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008488


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