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清华大学医学院董晨课题组在《Immunity》发文报道Tfh细胞分化调控新机制 时间:2019-11-13

2019年11月12日,清华大学免疫学研究所董晨课题组在《Immunity》杂志在线发表了题为“The Transcription Factor Tox2 Drives T Follicular Helper Cell Development via Regulating Chromatin Accessibility”的研究论文。该文章揭示了转录因子Tox2和Tox在Tfh细胞发育过程中的重要作用,并阐述了其相关机制。

Tfh细胞是一类特异性辅助B细胞产生高亲和力抗体的关键辅助性T细胞。在2009年,董晨等课题组率先发现并鉴定了Bcl6是Tfh细胞分化的关键转录因子,相关论文发表在当年的《Science》杂志上。这一免疫学里程碑式的发现,使得Tfh细胞和其它经典的Th1、Th2、Th17、Treg等T细胞亚群一样被广泛认可,并促进了Tfh领域的快速发展。然而,作为关键转录因子的Bcl6调控Tfh细胞分化的分子机制尚不明确。基于董晨课题组在2016年《Cell Report》杂志上报道的Bcl6靶基因,本论文通过对Bcl6靶基因的研究进一步揭示了Bcl6调控Tfh细胞分化的分子机制。

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      在本研究中,董晨课题组发现Tox2选择性地在Tfh细胞中表达,而且其表达受Bcl6和IL-6/IL-21-STAT3信号通路的协同上调。利用逆转录病毒表达系统和抗原特异型淋巴细胞转移动物模型发现,过表达Tox2高效地诱导Bcl6表达和Tfh细胞分化。董晨课题组在基因组水平的研究发现,Tox2是通过改变其在基因组上富集位点的染色质可进入性来影响Tfh相关基因的转录表达,其中包括促进Bcl6、Cxcr5、Pdcd1、Tcf7和Il6st以及抑制Il2ra、Gzmb、Tbx21和Rorc的转录表达。此外,董晨课题组还发现在Tfh细胞分化过程中,Bcl6靶基因Tox和Tox2功能代偿。联合Tox shRNA逆转录病毒系统和抗原特异型淋巴细胞转移动物模型发现,在Tox2缺失的OT-II细胞内敲减Tox表达几乎完全阻断Tfh细胞分化和生发中心反应。因此,该研究不仅揭示了由Bcl6和Tox2建立的正反馈表达调控环路,而且阐明了Tox2和Tox调控Tfh细胞分化的分子机制。

医学院董晨教授是本文的通讯作者,PTN项目博士生徐伟是该论文的第一作者,论文的其他合作者还包括来自清华大学和北京大学以及第三军医大学西南医院的研究者。该研究得到国家自然科学基金、北京市科委和国家重点基础研究发展规划项目的资助。

        



原文链接: 

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30450-9


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