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清华大学医学院董晨课题组发现IL-17的新受体 时间:2019-06-10

2019年6月7日,清华大学医学院董晨实验室在《Science Immunology》杂志在线发表了“Interleukin-17 receptor D constitutes an alternative receptor for interleukin-17A important in psoriasis-like skin inflammation”的研究论文。该论文揭示IL-17A可以通过一个新受体IL-17RD调节下游信号通路并影响银屑病发病的进程。

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银屑病是一种慢性炎症性自身免疫皮肤病,病程较长,并有反复发作倾向。主要临床表现为皮肤出现大小不等、境界清楚的红色鳞屑性斑块,伴有轻重不等的瘙痒,且伴随一定的并发症。世界范围内的发病率大约2%,目前尚无法完全治愈,严重影响患者的生活质量。目前学术界公认IL-17A主要通过IL-7RA/IL-7RC异源二聚体受体激活下游通路,参与多种自身免疫疾病的疾病进程,其中包括银屑病。在临床上针对IL-17A 的单抗Secukinumab 以及针对IL-17RA 的单抗Brodalumab 都对银屑病有显著的治疗效果。但是人们对于IL-17A是否还能通过其它受体调控下游信号通路和相关疾病,尚未有研究。目前已知IL-17细胞因子家族包括IL-17A→IL-17F六个成员,其受体家族包括IL-17RA→IL-17RE五个成员。然而在IL-17受体家族中,IL-17RD的基因由清华大学医学院常智杰实验室发现, 而其配体至今尚未有定论。此外,人们对于IL-17RD的具体生理功能和相关机制,尚缺乏深入的研究。

 

在本研究中,研究者在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中发现,与Il17a/f双敲除的小鼠相比,Il17rc的敲除仅部分减轻了疾病症状,提示皮肤中可能有其他IL-17A的受体存在。在利用293T过表达体系筛选IL-17A潜在受体的实验中,研究者发现IL-17A除了能与IL-17RA和IL-17RC结合,还能结合IL-17RD,包括以纯化蛋白的方式相互作用。此外,研究者还发现IL-17RD在角质形成细胞中高表达,且能与IL-17A家族通用的受体IL-17RA形成受体复合物。这些发现表明IL-17RD很可能是IL-17A的一个候选受体。进一步的实验发现,Il17rd的基因敲除能够导致咪喹模特诱导的小鼠银屑样皮肤炎症得到部分缓解,表现为皮肤组织浸润的中性粒细胞、үδT细胞减少,以及银屑病相关细胞因子表达降低。机制上,研究者发现IL-17RD主要通过角质形成细胞发挥功能。在IL-17RD缺失的角质形成细胞中,IL-17A诱导的银屑病相关细胞因子(CXCL1,CXCL2,CCL20)及抗菌肽S100A9等IL-17A下游基因表达均受到抑制。这一点也在Il17rd基因敲除小鼠银屑病模型中得到验证。至此,研究者从生化层面、细胞水平和生理功能三个方面证实IL-17RD是IL-17的一个新受体。


为了了解IL-17RD与IL-17RC在介导IL-17功能上的异同,研究者系统地对比了二者与IL-17A的相互作用及其在角质形成细胞中对IL-17A下游信号通路及相关基因表达的影响,结果表明,在角质形成细胞中IL-17RA/RC受体与IL-17RA/RD受体共同参与了IL-17A下游基因的表达,而Il17rc和Il17rd双敲除则表现为IL-17A信号的完全抑制。与IL-17RA/IL-17RC复合体不同,IL-17RA/IL-17RD复合物受体只能结合IL-17A,而不能与IL-17F或IL-17A/IL-17F异二聚体结合。此外,IL-17RD与IL-17A的亲和力显著低于IL-17RC与IL-17A的结合,这一点也体现在Il17rc的敲除能导致IL-17A下游的主要信号均受到损害,如NF-κB、p38、Erk、JNK等通路,而Il17rd则主要影响p38和JNK信号通路的激活。转录组学的结果表明,IL-17RC特异性调节的基因主要参与了细胞因子及其受体的相互作用、以及MAPK信号通路,而IL-17RD特异性调节的基因则参与了胆固醇代谢等过程。此外,研究者发现IL-17A能够利用IL-17RC和IL-17RD两个受体,共同诱导角质形成细胞表达IL-23,并证明角质形成细胞来源的IL-23对银屑病的疾病进程有重要作用。研究者的这些发现对于深入了解IL-17A在相关自身免疫疾病中的功能和机制有重要的作用。


清华大学医学院董晨教授为本文的通讯作者,清华大学医学院博士后苏旸为该论文的第一作者,论文的其他合作者还包括来自华东师范大学、同济大学附属第十医院、及新墨西哥大学健康科学中心的合作者。本研究由科技部、国家自然科学基金委、北京市科委、及清华大学-北京大学联合生命科学中心提供支持。





文章链接:https://immunology.sciencemag.org/content/4/36/eaau9657




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