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清华大学医学院石彦课题组在《Nature Microbiology》发文揭示绿脓杆菌群集感应分子诱导宿主免疫细胞凋亡新机制 时间:2018-12-05 14:20:31.0

2018年12月3日,清华大学免疫研究所石彦课题组在《Nature Microbiology》在线发表题为“Pesudomonas aeruginosa quorum-sensing metabolite induces host immune cell death through cell surface lipid domain dissolution”的研究论文,报道了绿脓杆菌分泌的一种叫做“3oc”的群集感应分子诱导宿主免疫细胞细胞凋亡的分子机制,并探索了通过抑制细胞凋亡治疗绿脓杆菌感染的方法。


 绿脓杆菌(Pesudomonas aeruginosa)是一类临床中常见的条件性致病菌,主要引发烧伤病人伤口处以及肺纤维化病人肺脏组织的感染。随着抗生素耐受性的增强,近年来绿脓杆菌在全世界范围内的致病率与致死率出现了不断上升的趋势。

 

“群集感应”指的是细菌中特有的,因受到个体数量影响而“开启”或“关闭”的转录调控机制。在绿脓杆菌中,存在一类叫做“N-oxo-dodecanoyl-L-Homoserine lactone (3oc)”的亲脂性群集感应分子。此前研究发现,该分子除了在细菌内部具有转录调控活性之外,还能够直接影响宿主的信号传导。主要分为抑制免疫信号以及促进细胞凋亡两个方面。然而,这两类效应的内在联系以及各自的分子机制均没有得到清晰的揭示。


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3oc诱导宿主免疫细胞凋亡的分子机制


在本研究中,作者以3oc的“免疫调节活性”为出发点,探究了其对于T细胞抗原激活过程的影响。结果表明,3oc的促凋亡活性是其“免疫调节”活性的本质。进一步,通过对3oc引发的凋亡信号进行分析,作者发现3oc通过插入以及改变细胞膜的有序度,影响TNFR1的膜运动特性,从而促进TNFR1以及下游caspase 8与caspase 3的激活,最终引发细胞凋亡的发生。通过建立绿脓杆菌感染模型,作者证明3oc引发的中性粒细胞凋亡有助于抑制宿主天然免疫反应以及促进绿脓杆菌的体内增殖,而接受caspase抑制剂药物处理则有助于缓解细菌的感染症状。

 

该研究的意义主要有以下两方面:1、该发现首次证明细菌脂类分子能够通过改变膜结构间接性导致宿主细胞受体分子的激活,从而揭示了细胞膜受体激活的新方式; 2、绿脓杆菌作为临床中十分常见的致病菌,对多种抗生素疗法均产生了较高的耐受性。因此,这一发现对于治疗绿脓杆菌的感染提供了新的解决方案。


石彦教授是本研究的通讯作者,清华大学生命科学学院CLS项目博士生宋丁卡为本文第一作者。本研究同时还得到了清华大学医学院林欣实验室、清华大学化学工程系燕立唐实验室、中国科学院化学所方晓红实验室、中国科学院应用物理所吕均鸿实验室、宾夕法尼亚大学Perelman医学院朱军实验室、南开大学生命科学学院吴卫辉实验室以及华盛顿大学医学院Peter Greenberg实验室的大力支持。该课题受到国家自然科学基金委、清华大学免疫研究所及清华大学-北京大学生命科学联合中心的经费资助。




论文链接

https://www.nature.com/articles/s41564-018-0290-8




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