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清华大学医学院刘云才课题组在JEM发文揭示 肺泡巨噬细胞参与肺部炎症性疾病致病新机制 时间:2018-11-23 10:00:06.0

2018年11月21日,清华大学医学院刘云才课题组在《Journal of Experimental Medicine》期刊上在线发表了题为”The E3 ligase VHL controls alveolar macrophage function via metabolic-epigenetic regulation”的文章,揭示了蛋白泛素化通过调控肺泡巨噬细胞的功能从而促进肺部炎症和纤维化疾病发病的新机制,为肺部炎症性疾病的治疗提供了新思路。

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肺是人体的呼吸器官,其中负责气体交换的基本单位被称为肺泡。由于肺部时常接触空气中的各种抗原,因此包含多种免疫细胞,如肺泡巨噬细胞。当肺部经外界致敏原如花粉和尘螨刺激后,肺部免疫稳态被打破,导致慢性呼吸道相关疾病,如哮喘、慢性肺阻塞和肺部纤维化。之前的研究表明过度的二型免疫应答是导致哮喘和纤维化的主要因素,然而目前为止肺部炎症性疾病还没有彻底根治的方法,显然进一步探究其中的致病机制对临床治疗有重要的理论指导意义。

 

上世纪90年, Kaelin, Semenza和Ratcliffe革命性的发现让人们理解了细胞感受氧气的基本分子原理:在常氧条件下,低氧诱导因子HIF在细胞内被羟基化后被E3泛素化连接酶VHL识别, 进而被蛋白酶体降解;在低氧条件下,HIF无法被羟基化,导致其泛素化降解失效而在细胞内积累,HIF作为转录因子直接参与上调糖酵解代谢、红细胞形成和血管生成等相关基因的转录。在本文中,作者发现当肺部经外界刺激物后,肺泡巨噬细胞通过分泌一种叫骨桥蛋白的细胞因子,活化二型天然淋巴细胞ILC2,促进其二型细胞因子IL-5和IL-13的分泌,进一步招募嗜酸性粒细胞和促进杯状细胞分泌粘液等,介导二型炎症和纤维化的发生发展。在分子机制上,该研究工作阐述了VHL参与调控肺泡巨噬细胞的代谢适能和重要基因的表观遗传修饰。当肺泡巨噬细胞缺失VHL后导致HIF蛋白积累,糖酵解代谢过度活跃,细胞代谢紊乱,从而抑制了肺泡巨噬细胞标志基因包括编码骨桥蛋白的基因的转录表达,导致肺泡巨噬细胞参与促进肺部炎症的功能受损。因此,该研究为肺部炎症性疾病中基于巨噬细胞的治疗方案提供了基于代谢重编程的新思路。


近年来,缺氧诱导因子HIF作为免疫领域的研究热点,被报道参与调控免疫细胞的分化和功能,本研究着眼于HIF上游调控蛋白E3泛素化连接酶VHL,揭示了氧气感受通路调控组织特异性巨噬细胞参与肺部二型炎症的独特机制。刘云才课题组一直致力于研究蛋白泛素化参与免疫调节的调控机理和免疫性疾病的发生机制,这一工作和先前发现VHL调控调节性T细胞Treg稳态和ILC2发育的工作完整描绘了氧气感受信号通路和糖酵解代谢途径调控局部免疫稳态和炎症性疾病的相关机理,为探索基于该通路的新型靶点药物奠定了坚实的理论基础。


本项目由PTN项目毕业生张雯博士主导完成,该项目得到国家自然科学基金委、科技部和清华-北大生命科学联合中心等资助。



论文链接

http://jem.rupress.org/content/early/2018/11/20/jem.20181211



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