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清华大学医学院那洁课题组揭示miRNA在小鼠早期心脏发育中的重要新功能 时间:2018-08-27 09:24:25.0

2018年8月20日,清华大学干细胞与再生医学研究中心那洁课题组于《Protein & Cell》杂志在线发表题为“Dgcr8 Deletion in the Primitive Heart Uncovered Novel MicroRNA Regulating the Balance of Cardiac-Vascular Gene Program”的研究论文。该论文首次发现miRNA在哺乳动物早期胚胎心脏的心肌细胞中抑制血管发生相关基因的表达,以维持正常心肌细胞分化,首次提出了在早期心肌发育中,miRNA调控心肌-血管基因网络平衡的新概念。


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心脏疾病导致心肌衰竭,难以再生。研究胚胎早期心脏发育及心脏前体细胞命运决定的调控,可为心脏再生,心血管疾病的治疗提供新的线索和途径。哺乳动物胚胎心脏在很短的时间窗口内从一条心管发育成具有强大泵血功能的四个腔室的肌性器官,这一过程需要一系列精准调控。


该论文中,研究者在小鼠胚胎心脏祖细胞中条件敲除加工微小RNA(miRNA) 的重要蛋白Dgcr8,导致小鼠胚胎心脏出现畸形膨大,心肌功能缺陷,胚胎致死。非常有意思的是, 单细胞转录组研究发现Dgcr8缺失的E9.5胚胎心肌细胞中血管形成基因显著上调,提示miRNA可能在心肌细胞中起到抑制血管内皮基因网络的关键作用。本研究还第一次完整揭示了小鼠早期胚胎心脏的miRNA (miRNA)表达谱,与成年小鼠的心脏miRNA表达谱有显著差别,并发现miRNA-541在E9.5天瞬时高表达。进一步研究表明miRNA-541可以部分拯救Dgcr8敲除导致的心肌细胞缺陷表型,显著下调血管形成相关基因,并上调心肌基因。MiRNA-541通过直接抑制血管形成关键调控蛋白Ctgf,抑制内皮细胞活性和形成血管的能力,并能促进胚胎干细胞向心肌分化。本研究揭示了miR-541的新功能,这一发现对于治疗血管增生性疾病和病理性心肌肥大提供了重要启示,具有潜在转化价值。


那洁研究员为该论文通讯作者,清华大学医学院博士生陈曦为本文第一作者。本课题与清华大学生命学院王建斌教授、北京大学分子医学研究所汪阳明教授通力合作完成。清华大学张奇伟实验室,鲁志实验室和罗永章实验室在microRNA测序数据分析和提供血管内皮细胞系方面给予了很大帮助。本研究由国家干细胞及转化研究重点专项,国家自然科学基金委和清华-北京大学联合生命科学中心等提供经费支持。



论文链接:

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13238-018-0572-1




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