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清华大学医学院高卫平课题组在《美国化学会志》发文报道提高药用蛋白药学特性的新策略 时间:2018-08-17 12:40:21.0

8月7日,清华大学医学院生物医学工程系高卫平课题组在化学国际顶级期刊《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society, JACS)在线发表了题为《聚合诱导定点的干扰素α-嵌段共聚物偶联物自组装成胶束及其显著提高的药学特性》 (Polymerization Induced Self-Assembly of a Site-Specific Interferon α-Block Copolymer Conjugate into Micelles with Remarkably Enhanced Pharmacology)的通讯论文,在国际上率先提出了一种超分子自组装的新策略用于改善蛋白质药物的药学特性。高卫平研究员为本文的通讯作者,医学院2014级直博生刘欣宇为第一作者。


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图1:定点原位聚合诱导自组装(SI-PISA)策略用以提高蛋白质药学特性示意图


临床上许多药用蛋白的体内循环半衰期很短,需要高频率和大剂量给药,导致疗效差,副作用大,患者依从性差,并易引起耐药性。将亲水且抗蛋白质吸附的高分子例如聚乙二醇(PEG)连接到蛋白质上是延长蛋白质体内半衰期的一种广泛使用的方法;然而,高分子的连接通常又会导致蛋白质生物活性的降低,从而抵消部分由于体内半衰期的延长而带来的药效提高。为了解决这个矛盾,高卫平课题组提出了一种基于超分子自组装原理的新策略:定点原位聚合诱导自组装(site-specific in situ polymerization induced self-assembly, SI-PISA)。


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图2:肿瘤生长抑制情况(a)以及小鼠存活率(b)


为了验证设想,他们选择一种重要的药用蛋白干扰素-α(IFN),利用SI-PISA技术从IFN的羧基末端直接生长出两亲性嵌段共聚物(POEGMA-PHPMA),从而通过亲疏水相互作用,原位形成IFN-POEGMA-PHPMA纳米自组装胶束。值得注意的是,通过该方法制备的IFN胶束的体外生物活性是FDA批准的聚乙二醇化干扰素——派罗欣的21.5倍。同时,胶束的体内半衰期(83.8小时)分别比派罗欣(49.5小时)和IFN(0.8小时)长1.7倍和100倍。在荷瘤小鼠模型中,IFN胶束完全抑制肿瘤生长,达到100%的动物存活率,而在相同剂量下,派罗欣和IFN则不能完全抑制肿瘤的生长。这些结果表明,SI-PISA有希望成为下一代药用蛋白长效化技术,用来显著提高具有短体内循环半衰期的药用蛋白的药学性能。

 

高卫平研究员自2011年从美国杜克大学生物医学工程系回国以来,一直致力于蛋白质-高分子偶联物的创新研究以及应用拓展。课题组将定点蛋白质修饰技术和可控自由基聚合技术有机结合,深入研究,并取得了一系列的创新研究成果,得到了国际同行的广泛认同,并且已在JACS,Advanced Materials,Biomaterials等国际顶级期刊发表十余篇论文。基于这些奠基性的工作,高卫平课题组已成为蛋白质—高分子偶联物领域在国内外最前沿的研究小组之一。

 

该工作的冷冻电镜数据采集在国家蛋白质科学设施(北京)的清华大学冷冻电镜平台完成,该项研究工作得到国家自然科学基金重点项目(21534006)和面上项目(21274043)的资助。



论文链接:

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.8b06013





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