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清华大学医学院李海涛课题组发表合作论文揭示Gas41在胚胎干细胞干性维持中的作用 时间:2018-07-16 16:09:06.0

近日,清华大学医学院李海涛课题组在Cell Discovery发表题为“Gas41 links histone acetylation to H2A.Z deposition and maintenance of embryonic stem cell identity”(Gas41关联组蛋白乙酰化至组蛋白变体H2A.Z沉积以及胚胎干细胞的干性维持)的合作论文。该论文发现YEATS结构域蛋白Gas41在非分化的小鼠干细胞中高度表达,其YEATS结构域识别组蛋白H3第27位赖氨酸的乙酰化(H3K27ac)和第14位赖氨酸的乙酰化(H3K14ac),继而招募SRCAP或Tip60/p400复合物促进组蛋白变体H2A.Z沉积,进而抑制分化相关基因的转录,维持胚胎干细胞的全能性。该研究首次报道了YEATS家族蛋白Gas41在胚胎干细胞“身份决定”中发挥重要作用,揭示一种由组蛋白修饰识别介导染色质重塑,进而调控基因转录的动态过程,为研究YEATS家族蛋白在干细胞命运决定中的作用机制提供了新线索。



图一、Gas41识别组蛋白乙酰化调控二价基因的转录


自我更新(self-renewal)和多能干性(pluripotent)是胚胎干细胞的两大功能特征,在干细胞分化过程中,Oct4、Sox2、Nanog等核心转录因子逐渐被发育谱系特异性基因所取代。越来越多的研究表明这一过程涉及表观遗传调控机制,其中组蛋白变体(histone variant)在基因表达、分化发育以及细胞命运决定等过程中发挥着重要作用。H2A.Z是组蛋白H2A的变体,它在进化上高度保守并主要分布在基因组的启动子和增强子区域,人源H2A.Z的装配主要通过SRCAP(Snf2-related CBP activator protein)和Tip60/p400乙酰基转移酶这两个复合物进行。值得注意的是,SRCAP和Tip60/p400复合物具有一些共享亚基,其中就包括原癌因子Gas41。Gas41(Glioma Amplified Sequence 41)又叫YEATS4,其氨基端包含一个YEATS结构域。早期研究表明Gas41在人类神经胶质瘤中高表达,同时,在80%的I级星形细胞瘤以及早期癌症细胞中均能够检测到该基因的拷贝数扩增与过量表达,因此Gas41被认为是一类重要的促癌因子和癌症治疗的潜在“靶标”。


发表Cell Discovery上的论文发现发现Gas41在非分化的小鼠胚胎干细胞中高度表达,随着细胞的持续分化,Gas41的表达量逐渐降低。以小鼠胚胎干细胞为研究体系,敲低Gas41基因会使小鼠干细胞的形态产生扁平状的分化特征,同时伴随着细胞碱性磷酸酶活性的降低。结合ChIP-seq实验,发现Gas41和H2A.Z在基因组上的占位存在80%的重叠,且大多富集在基因的启动子和增强子区域,敲低Gas41基因将会明显减少H2A.Z在基因组上的分布。李海涛课题组解析了2.1埃分辨率的GAS41蛋白YEATS结构域特异性识别组蛋白H3K27ac的晶体结构,发现其YEATS结构域通过保守的三明治芳香笼口袋(S73、Y74、W93)实现对组蛋白H3K27ac侧链的精准识别。对Gas41 YEATS结构域核心氨基酸进行突变不仅会减弱YEATS与组蛋白底物的结合能力,还会影响Gas41在染色质上的定位。值得注意的是,受H2A.Z调控的众多发育基因上具有H3K4me3和H3K27me3并存的“二价结构域”(bivalent domains),Gas41的敲除导致H2A.Z整体水平降低,同时伴随着“二价结构域”中H3K27me3的减少,使得原本处于转录沉默状态的发育基因去抑制,促使胚胎干细胞趋向分化。该研究证明Gas41的YEATS结构域通过识别组蛋白修饰H3K27ac和H3K14ac,招募SRCAP复合物到基因的“二价结构域”区域进行组蛋白变体H2A.Z的组装,从而调控发育基因的转录使其处于一种平衡的二价状态。


本研究首次展示了Gas41家族蛋白在胚胎干细胞身份决定中发挥的重要作用。值得一提的是,李海涛课题组于今年一月份在Genes Dev上发表合作论文,报道了Gas41促进非小细胞肺癌增殖的分子细胞机制,从另一层面揭示了Gas41介导的“组蛋白乙酰化识别-组蛋白变体H2A.Z沉积-基因转录调控”通路在疾病发生中的作用。


本研究由清华大学医学院李海涛实验室、美国德克萨斯大学安德森癌症中心石晓冰实验室以及美国贝勒医学院李蔚实验室通力合作完成。其中李海涛教授为共同通讯作者,生命科学联合中心博士后、国家“博新计划”入选者赵诞博士为本文共同第一作者,PTN项目2015级博士生管海鹏和医学院助理研究员李元元博士参与了本工作。本课题得到科技部重点研发计划、基金委重大研究计划、清华大学自主科研计划、北京结构生物学高精尖创新中心、清华-北大生命科学联合中心等资助。衍射数据收集得到上海同步辐射光源的大力支持与协助。




论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41421-018-0027-0

http://genesdev.cshlp.org/content/early/2018/02/01/gad.303784.117



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