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清华大学张林琦与王新泉课题组在《Cell Reports》发表论文揭示中东呼吸道冠状病毒单克隆抗体结构和中和作用机制 时间:2018-07-11 16:01:49.0

2018年7月10日,清华大学医学院张林琦和生命学院王新泉两个课题组合作在美国《细胞》杂志旗下的《细胞报告》(Cell Reports)发表题为” Structural definition of a unique neutralization epitope on the receptor-binding domain of MERS-CoV spike glycoprotein”的研究论文。该研究解析了中东呼吸道综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)抗体MERS-4与受体结合区域(Receptor Binding Domain, RBD)的结构,揭示了其独到的抗病毒机制。


MERS-CoV是2012年在中东地区首先发现的一种新型冠状病毒,与2003年发现的严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)同属于β冠状病毒。MERS-CoV能够引发严重的人类呼吸系统疾病,其致死率高达36%,目前尚无针对该病毒的预防性疫苗和特效的治疗手段。从2012年至今,张林琦和王新泉两个课题组通力合作,在MERS-CoV相关的研究中取得了一系列的突出成果。两个课题组共同解析了MERS-CoV RBD与其受体的结构(Wang, N. et al. Structure of MERS-CoV spike receptor-binding domain complexed with human receptor DPP4. Cell research 23, 986-993, doi:10.1038/cr.2013.92 (2013)),共同分离和鉴定了高效抗MERS-CoV人源单克隆抗体 (MERS-4和MERS-27)(Jiang, L. et al. Potent neutralization of MERS-CoV by human neutralizing monoclonal antibodies to the viral spike glycoprotein. Science translational medicine 6, 234ra259, doi:10.1126/scitranslmed.3008140 (2014)),并协力对其中一个抗体(MERS-27)的表位以及中和机制进行研究(Yu, X. et al. Structural basis for the neutralization of MERS-CoV by a human monoclonal antibody MERS-27. Scientific reports 5, 13133, doi:10.1038/srep13133 (2015))。


此次报道的研究成果,是张林琦和王新泉两个课题组最新的合作产出。利用结构生物学学的方法,解析了RBD与高效单克隆抗体MERS-4复合物的晶体结构,揭示其独特的识别表位和中和作用机制。与已经报道的抗体比较,MERS-4并不是直接与受体竞争结合RBD发挥其中和作用,而是通过与RBD结合导致其中一段loop的构象发生了较大的变化,进而破坏了RBD与受体识别的关键区域,间接的行使其抗病毒功能。 此外,MERS-4独到的识别表位和中和机制使它能够与其它抗MERS-CoV抗体产生协同作用,提高抗病毒活性和广谱性,这为抗体药物研发提供了全新的选择。


该研究的通讯作者为医学院张林琦教授和生命科学学院王新泉教授,生命科学学院博士生张森燕、医学院博士生周盼盼和生命科学学院博士生王鹏飞为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发项目、比尔及梅琳达盖茨基金等的资助。


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MERS-4与RBD复合物结构




论文链接:

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)30951-3



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