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清华大学医学院胡小玉课题组在《Mucosal Immunology》发文报道上皮细胞Hes1维持肠道稳态的作用机制 时间:2018-06-12 11:15:25.0

2018年5月,清华大学免疫学研究所胡小玉课题组在《Mucosal Immunology》在线发表题为“Epithelial Hes1 maintains gut homeostasis by preventing microbial dysbiosis”的研究论文。该论文揭示了肠道上皮细胞转录抑制因子Hes1在维持肠道稳态和抑制炎症方面的重要作用,阐释了Hes1通过调节上皮细胞黏膜微环境(microhabitats)来促进菌群平衡,进而抑制炎症疾病的发展。


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上皮组织是哺乳动物隔离外界环境的第一道防线。肠道上皮是这些防御屏障中最大的一类,大量肠道微生物会定植于肠道上皮细胞的黏液外层以便于促进消化吸收和调节黏膜免疫系统的发育与功能。而一旦肠上皮细胞或免疫细胞的稳态受到破坏,肠道微生物也会发生群体失调,进而使得机体易于感染病菌和引发炎症性肠病。近年来的研究显示Notch信号在一些先天性免疫细胞中也可以调控它们的免疫反应和免疫稳态。Hes1作为转录抑制因子是Notch信号通路下游的重要靶基因,胡小玉课题组之前的研究显示Hes1可以调节先天性免疫细胞的炎症反应,揭示了Hes1的功能并不局限于调节细胞的分化发育,但是Hes1能否调节肠道微生物定植和抗菌蛋白的表达的问题并不清楚。


在本研究中,胡小玉课题组发现,成年鼠Hes1诱导性缺失后小肠会出现特定共生菌Bacteroidetes大量丢失和Lactobacillus的增加,并伴随着Reg3γ蛋白的表达下降,但是结肠中的Bacteroidetes菌群却不受影响。相比之下,结肠会出现Escherichia coli 和Akkermansia muciniphila的过度繁殖。不仅如此,Hes1缺失型小鼠还表现了对肠道病原菌和结肠炎更强的敏感性。这在肠道上皮细胞特异性敲除Hes1小鼠中也发现相同的现象。通过肠道粪菌移植实验,该研究证明Hes1缺失型小鼠来源的肠道菌可以增强DSS诱导的炎症反应。进一步研究表明,这种菌群紊乱在一定程度上依赖于Hes1缺失诱导的黏液过度增生,暗示了Hes1通过调节肠道黏膜的microhabitats来维持microbiota定植的机制。综上所述,该研究证明了Hes1作为肠道上皮细胞的重要调控因子,对于肠道共生菌定植与肠道上皮的免疫稳态的维持具有至关重要的作用。


清华大学医学院胡小玉课题组博士后郭雪坤是该文的第一作者,其他合作者来自中国农业大学食品营养与人类健康高精尖创新中心。该研究受到国家自然科学基金和科技部973重大研究计划等共同资助。



◎原文链接:

https://www.nature.com/articles/mi2017111



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