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清华大学医学院高卫平课题组在肿瘤光热治疗研究中取得系列新进展 时间:2018-04-26 11:46:09.0

近日,清华大学医学院生物医学工程系高卫平课题组在国际知名学术期刊Theranostics上发表题为“Tumour-homing chimeric polypeptide-conjugated polypyrrole nanoparticles for imaging-guided synergistic photothermal and chemical therapy of cancer”(肿瘤靶向肽-聚吡咯纳米药物用于影像介导的肿瘤光热治疗与化疗的联合治疗)的学术论文,报道了一种新型肿瘤靶向纳米药物,通过影像引导的光热治疗与化疗的联合治疗精准消除小鼠皮下黑色素瘤。


肿瘤光热治疗(PTT) 是一种利用近红外激光产生局部过高热杀伤肿瘤的方法,具有精准、微创、副作用低、不易感染及可重复治疗等优势,对浅表肿瘤的治疗十分有效。PTT实施的关键因素的纳米光热转化剂,此类纳米材料种类繁多,但大多含有毒成分、生物安全性差或反应复杂不可控,难以临床应用。另外,在体内应用时,常规的光热转化剂主要通过肿瘤高渗透与滞留 (EPR) 效应到达瘤内,导致纳米药物瘤内富集量低、药物利用率低,治疗效果不佳。


高卫平研究团队此前已经制备了两种生物安全性好、智能的光热转化剂用于肿瘤原位PTT,通过肿瘤局部的盐诱导、温度诱导形成的金纳米颗粒组装体有效滞留在瘤内,高效杀伤肿瘤、抑制复发并不产生累积毒性。两项工作分别发表在国际知名学术期刊《纳米尺度》(Nanoscale)(Salt-induced aggregation of gold nanoparticles for photoacoustic imaging and photothermal therapy of cancer),以及《美国化学学会-应用材料与界面》(ACS Applied Materials & Interfaces)(Thermally triggered in situ assembly of gold nanoparticles for cancer multimodal imaging and photothermal therapy)上。


在本项工作中,高卫平课题组在此前基础上将PTT与化疗相结合,设计合成了肿瘤富集量高、生物相容性好的联合治疗纳米药物。研究人员利用基因工程手段将类弹性蛋白多肽(ELP)与肿瘤靶向肽F3(特异性识别并结合肿瘤细胞膜上高表达的核仁素)融合表达,修饰光热转化材料聚吡咯(PPy),并通过PPy吸附化疗药物阿霉素(DOX),从而研发靶向DOX/PPy-ELP-F3纳米药物,实现了药物通过静脉注射后在肿瘤的富集,并用于影像引导的肿瘤PTT与化疗的联合治疗(图1)。其中ELP是一种来源于弹性蛋白疏水结构域的多肽,具有特殊的温度响应性,可被酶降解。PPy是一种易于合成、生物安全性好的纳米材料,其共轭结构可直接吸附化疗药物用于药物递送。


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图1  靶向DOX/PPy-ELP-F3纳米药物的合成、及其用于肿瘤联合治疗的示意图。


研究发现,表面修饰的F3靶向肽能够有效促进肿瘤细胞对纳米药物的摄取,并在体内实现纳米药物对肿瘤组织的主动靶向,有效提高瘤内药物浓度,从而增强治疗效果(图2 a-b)。在近红外激光作用下,PPy将光转化为热,通过高温杀伤肿瘤细胞;同时,光热效应也能够明显促进纳米药物中DOX的释放,增强化疗功效。PTT与化疗共同发挥协同效应,显著提高肿瘤杀伤效果(图2 c-d)。


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图2  DOX/PPy-ELP-F3纳米药物的体内、外表征。(a)体外对肿瘤细胞靶向性,(b)体内肿瘤组织的靶向性,(c)纳米药物上DOX的可控释放,(d)细胞水平联合治疗。


在体内研究中,靶向DOX/PPy-ELP-F3纳米药物经小鼠尾静脉注射后,利用光声成像、光热成像可以监测其瘤内富集程度(图3 a-b),引导PTT,从而实现肿瘤可视化、精准治疗。这种靶向纳米药物通过影像引导的联合治疗能够有效消除肿瘤并在70天内不再复发(图3 c-d),同时对正常组织器官不产生明显毒性,为肿瘤精准治疗提供了新思路。


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图3  DOX/PPy-ELP-F3纳米药物用于体内影像引导的联合治疗。(a)光声成像,(b)热成像,(c)肿瘤生长曲线,(d)生存曲线。


本研究设计合成的靶向DOX/PPy-ELP-F3纳米药物具备以下优点:

1.     优异的生物相容性、可降解性,治疗后无累积毒性,体内应用十分安全;

2.     有效的肿瘤靶向性,增强纳米药物在肿瘤内的富集,提高利用率与疗效;

3.     光热转化剂同时也是药物载体,可有效提高化疗药物的药物代谢动力学与耐受剂量;

4.     药物载体的光热转化特性能够促进药物释放,发挥协同作用增强联合治疗效果;

5.     治疗过程可以通过影像引导,精准可控。


高卫平课题组在针对肿瘤PTT的一些列研究中,分别用肿瘤微环境的盐、温度、特异受体分别设计响应性纳米药物,增强了纳米药物在瘤内的富集、滞留,并用生物来源的ELP替代化学合成高分子以提高生物相容性。这些纳米光热转化剂的设计策略是肿瘤普适性的,有望进一步推进PTT在生物体内的应用。


清华大学的高卫平研究员为文章的通讯作者,课题组博士生孙蒙蒙为文章的第一作者,中科院自动化所王坤研究员及其研究生童同为合作作者。系列研究还得到北京大学生物医学工程学院戴志飞教授、清华大学医学院刘静教授,清华大学化学系危岩教授、军事医学科学院的郭希民副教授、国家纳米中心的王东亮工程师的帮助。本研究得到国家自然科学基金(21534006)和北京自然科学基金(2172028)资助。

论文链接:
http://www.thno.org/v08p2634.htm
相关链接:
http://pubs.rsc.org/-/content/articlehtml/2016/nr/c6nr00056h
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsami.6b16408 




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